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肥胖是一种慢性的、易复发且进行性发展的疾病，可导致心血管疾病、2型糖尿病及代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）等严重的健康后果[1]。
在2015年至2019年间，中国成人的超重和肥胖患病率已上升至50%以上[1]，预计到2030 年这一数字将达到70.5％（大约6.1亿人）[2]。面对如此庞大的人群，临床迫切需要能有效改善患者健康结局的长期体重管理策略。在此背景下，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）作为代谢疾病的重要治疗手段，其研发与迭代已成为满足这一临床需求的关键[1-4]。
GLP-1RA可以模拟体内天然的GLP-1作用——GLP-1R激活产生包括降低下丘脑食欲调控、调节奖赏系统控制进食行为、延缓胃排空等效应，从而发挥减重作用[2]，被《肥胖患者的长期体重管理及药物临床应用指南（2024版）》推荐用于肥胖的治疗[2]。
然而，在这类传统治疗方式中存在一个关键的机制难点：这类药物在激活受体时，会同时激活环磷酸腺苷（cAMP）和 β－抑制蛋白（β-arrestin）这两条通路。其中，β－抑制蛋白的募集可能会导致受体脱敏，这在一定程度上可能会对药物的长效减重与降糖疗效产生影响[1]。
图 1 单靶点GLP-1RA机制
这就好比开车的时候，在踩 cAMP 「油门」时，也同时踩下了 β-arrestin「刹车」系统，限制了 cAMP 信号的持续时间。
因此，近年来，GLP-1RA药物研发经历了持续的升级[1-3]。
图 2 GLP-1RA药物研发升级[1-3]
升级方式1——多靶点GLP-1RA：
多通路协同，能否提升减重幅度？
针对单靶点药物在疗效提升上面临的机制限制，多靶点GLP-1RA成为一种可行的解决方案。这类药物的机制在于同时激活GLP-1受体和其他受体。比如，GLP-1/GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）双受体激动剂、GLP-1/GCG（胰高血糖素）双受体激动剂，以及结合了GLP-1、GIP和GCG的三受体激动剂[5,6]。
GIP受体（GIPR）激活后，既可产生与GLP-1受体激活相似的生物学效应，包括中枢食欲抑制、提升外周胰岛素敏感性等，还可作用于脂肪组织，调控脂质储存与脂肪分解[2]。
然而，该靶点组合也存在明确的药理学局限性[7]：偏向性 GLP-1 受体激动剂，对 β-arrestin 的招募效率极低，但作为非偏向性 GIP 受体激动剂却可实现 β-arrestin 的完全招募，信号模式差异大；另外GIP受体激活对整体代谢改善的实际贡献目前仍未被完全阐明，存在一定的学术争议。
GCG 是一种由胰岛 α 细胞合成并分泌的多肽类激素，可直接作用于肝脏，促进糖原分解与糖异生，还能通过激活脂肪酶促进脂肪分解及脂肪酸氧化，有利于增加能量消耗。GCG 与 GLP-1 可协同减少食物摄入、提升能量消耗，同时 GLP-1 还可平衡 GCG 所引发的血糖升高效应[2]。
但引入GCG靶点同样伴随着局限性与风险，纯粹的GCGR调节可能会引发血压升高、α 细胞增生、肝脏异常以及脂质代谢改变等副作用[6]。临床研究发现，这类靶点引入也可能对心率产生影响[8]。
综上，多重靶点的结合可能增加了受体调节的复杂性[1]，其中部分靶点仍存在潜在副作用等局限性[6,8]，这些问题也对三受体激动剂的长期使用提出挑战。于是，部分研究人员开始关注对受体下游信号的选择性调节。
升级方式2——偏向型 GLP-1RA：
精准调控信号通路，重塑长效管理
除了增加靶点的优化方式外，近年来，偏向激动剂逐渐受到新药研发者的关注，经过微调的激动剂有可能会改善现有疗法[9]。
目前上市或在研的偏向型GLP-1RA 包括 Ecnoglutide、Orforglipron、GSBR-1290、SAL0112、DD202-114 等[9]，均以优先激活G蛋白/cAMP信号、减少或不募集β-arrestin为核心特征，成为下一代GLP-1RA药物最重要的发展方向与前景之一[9]。
偏向型激动指的是什么？
新一代偏向型GLP-1RA 基于2012 年诺贝尔化学奖——G 蛋白偶联受体（GPCR）结构与功能研究的深入理解[4，10]，与传统 GLP-1RA 的核心区别在于，受体下游信号激活模式不同：
药物在结合GLP-1受体后，选择性地优先激活G蛋白并促进环磷酸腺苷（cAMP）的生成，同时减少β－抑制蛋白（β-arrestin）的募集[11]。
由于β-抑制蛋白是介导受体脱敏和内化的关键分子，这种“信号偏向”能够减少GLP-1受体的内化与降解，使受体能持续停留在细胞表面，实现更长时间的信号传导[11]。
图 3 新一代偏向型 GLP-1RA药物机制
体外实验显示，偏向型 GLP-1RA 埃诺格鲁肽与人 GLP-1 受体的结合亲和力（Kd 值）是非偏向型药物的 10 倍[11]。这一机制奠定了埃诺格鲁肽 Ⅲ 期SLIMMER 临床研究展现出高比例减重、代谢综合获益疗效的基础[1]。
此外，这一强化疗效通路、弱化限制通路的「偏向型激动」设计，如同一道精准的「智能驾驶」指令，使得埃诺格鲁肽能够长时间持续激活 cAMP 信号通路，油门（cAMP）持续作用，减少「刹车」β-arrestin 通路触发导致的「减速」，实现避免疗效衰减[11]，从机制上支持了其在Ⅲ 期SLIMMER 临床研究中表现出的 48 周持续减重未达平台期的长效特征[1]。
小结
从单靶点、多靶点到偏向型GLP-1RA的演进，反映了医学领域在克服受体脱敏与提升长期疗效方面的不断探索。
这些基于机制与未满足临床需求的药理学迭代，正逐步丰富现有的干预手段，为超重、肥胖及相关代谢疾病的规范化管理提供了多元化的科学工具。
- 审核专家 -
- 复旦大学附属华山医院内分泌科主任 -
中华医学会糖尿病学分会常委
糖尿病神经病变学组组长
中国医师协会内分泌代谢科医师分会委员
上海市康复协会糖尿病分会主任委员
上海市医学会内分泌分会副主任委员
上海市中医药学会糖尿病分会副主任委员
上海市中西医结合学会内分泌专委会副主任委员
主要临床和科研方向为神经内分泌疾病、糖尿病神经病变和肥胖胰岛素抵抗
承担国家科技创新 2030 重大项目、国家重大新药创制和国自然等各级各类课题 21 项，发表 SCI 论文 120 余篇
参考文献
1.Ji L, Gao L, et al. Efficacy and safety of a biased GLP-1 receptor agonist ecnoglutide in adults with overweight or obesity: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025 Sep;13(9):777-789.
2.中华医学会内分泌学分会. 肥胖患者的长期体重管理及药物临床应用指南(2024版)[J]. 中华内分泌代谢杂志, 2024, 40(07): 545-564.
3.Gorgojo-Martínez JJ, Mezquita-Raya P, Carretero-Gómez J, et al. Clinical Recommendations to Manage Gastrointestinal Adverse Events in Patients Treated with Glp-1 Receptor Agonists: A Multidisciplinary Expert Consensus. J Clin Med. 2022 Dec 24;12(1):145.
4.Liu S, Anderson PJ, Rajagopal S, Lefkowitz RJ, Rockman HA. G Protein-Coupled Receptors: A Century of Research and Discovery. Circ Res. 2024 Jun 21;135(1):174-197.
5.He Y, Mi N, Cheng Z, et al. Efficacy and safety of cAMP-biased GLP-1 receptor agonist ecnoglutide versus dulaglutide in patients with type 2 diabetes and elevated glucose concentrations on metformin monotherapy (EECOH-2): a 52-week, multicentre, open-label, non-inferiority, randomised, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. Published online August 22, 2025
6.Liu L, Rashid M, Wess J. Regulation of GLP-1 and Glucagon Receptor Function by β-Arrestins in Metabolically Important Cell Types. Biochemistry. 2025;64(5):978-986.
7.Jones B. The therapeutic potential of GLP-1 receptor biased agonism. Br J Pharmacol. 2022;179(4):492-510.
8.i L, Jiang H, Bi Y, et al. Once-Weekly Mazdutide in Chinese Adults with Obesity or Overweight[J]. The New England Journal of Medicine, 2025, 392(22): 2215-2225.
9.张鑫怡，王天悯，陈寅波，等.小分子胰高血糖素样肽 - 1 受体激动剂的研究进展 [J]. 中国新药杂志，2025, 34 (12)
10. The Nobel Prize in Chemistry 2012. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach 2026. Thu. 26 Feb 2026.
11. Guo W, et al. Discovery of ecnoglutide - A novel, long-acting, cAMP-biased glucagon-like peptide-1 (GLP-1) analog. Mol Metab. 2023 Sep;75:101762.
审批号：PP-ECO-CHN-0281
到期日：2028-5-19
*仅供医疗卫生专业人士阅读/参考
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