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研究名称：HA121-28在晚期实体瘤和RET融合阳性非小细胞肺癌患者中的安全性、药代动力学和疗效：一项多中心、开放标签、单臂I/II期试验（Safety, pharmacokinetics and efficacy of HA121-28 in patients with advanced solid tumors and RET fusion-positive non-small-cell lung cancer: a multicenter, open-label, single-arm phase 1/2 trial）
发表期刊：《信号转导与靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy，IF=52.7）
通讯作者：徐瑞华 赵洪云
主要作者单位：中山大学肿瘤防治中心
RET融合阳性非小细胞肺癌患者面临选择性RET抑制剂耐药后选择匮乏的困境。HA121-28作为一款国产新型多靶点TKI，兼顾抑制RET/EGFR/VEGFR，为RET融合患者提供了新的治疗选择，尤其对CCDC6-RET融合亚型疗效突出，具有重要的临床补充价值。
RET融合是非小细胞肺癌的重要驱动基因之一，虽然高选择性RET抑制剂（如塞普替尼、普拉替尼）疗效显著，但耐药不可避免，且部分患者无法获得或负担这些药物。HA121-28是一款国产新型多靶点TKI，可强效抑制RET、EGFR和VEGFR-2，其设计初衷在于同时阻断多条与RET耐药相关的信号通路，以满足未被满足的临床需求。
本研究是一项多中心、开放标签、单臂I/Ⅱ期试验，共纳入162例晚期实体瘤患者（I期）和48例RET-TKI初治的RET融合阳性NSCLC患者（Ⅱ期）。I期剂量递增采用加速滴定及3+3设计，旨在确定最大耐受剂量和推荐Ⅱ期剂量；Ⅱ期则采用推荐剂量450 mg每日一次口服，主要终点为客观缓解率。
I期研究显示，HA121-28的最大耐受剂量为600 mg每日一次，推荐Ⅱ期剂量为450 mg每日一次。药代动力学呈剂量依赖性暴露增加，稳态在给药约2周后达到。汇总分析显示，在97例接受≥450 mg剂量的RET融合阳性NSCLC患者中，经确认的客观缓解率为26.8%，中位无进展生存期为5.5个月。值得关注的是，不同融合伴侣的疗效存在显著差异：CCDC6-RET融合患者的客观缓解率达46.7%，中位无进展生存期为14.9个月；而KIF5B-RET融合患者的客观缓解率为25.4%，中位无进展生存期为5.5个月。
安全性方面，最常见的≥3级治疗相关不良事件为QTc间期延长（I期15.0%，Ⅱ期31.3%）、腹泻（I期8.1%，Ⅱ期12.5%）和皮疹（I期5.6%，Ⅱ期2.1%），多数可通过剂量调整得到控制。研究认为，HA121-28在RET融合阳性NSCLC中显示出有前景的抗肿瘤活性，尤其在CCDC6-RET亚型中疗效更佳，但心脏毒性需密切关注。
HA121-28的I/II期研究是首个由中国学者主导的针对RET融合阳性NSCLC的多靶点TKI临床探索。该研究的重要意义在于，它不仅验证了多靶点抑制策略在RET融合肺癌中的可行性，更揭示了不同RET融合伴侣对TKI疗效的深刻影响。CCDC6-RET亚型患者46.7%的客观缓解率和14.9个月的中位无进展生存期，与KIF5B-RET亚型形成鲜明对比，这与既往研究中观察到的KIF5B-RET作为“信号枢纽”激活多条旁路、导致单药抑制不足的机制相吻合。这一发现为未来RET融合阳性NSCLC的精准分层治疗提供了关键依据。
从全球诊疗格局来看，尽管高选择性RET抑制剂已成为一线标准，但耐药后的治疗策略仍是空白。HA121-28凭借其同时抑制EGFR/VEGFR的特性，可能为塞普替尼/普拉替尼耐药后、特别是那些发生旁路激活的患者提供一种新的选择。研究中两例既往RET-TKI经治患者均获得疾病控制的信号，也初步印证了这一潜力。当然，与高选择性RET抑制剂相比，HA121-28的整体疗效仍有差距，但其在CCDC6-RET亚群中的卓越表现提示，基于融合伴侣的个体化治疗值得深入探索。
未来研究方向应聚焦于三个方面：其一，在更大样本中验证不同RET融合伴侣对HA121-28疗效的预测价值；其二，探索HA121-28与免疫治疗或其他靶向药物的联合方案，以克服KIF5B-RET患者的原发性耐药；其三，深入研究TP53、SMARCA4等共突变对疗效的修饰作用，构建完整的疗效预测模型。同时，QTc间期延长等心脏毒性需在临床应用中加强监测与管理。我们相信，HA121-28作为中国原研的“多面手”，将在RET融合肺癌的精准治疗版图中占据一席之地。
中国工程院院士，中国医学科学院学术咨询委员会学部委员，中山大学肿瘤防治中心主任、医院院长、研究所所长，教授，博士生导师，华南恶性肿瘤防治全国重点实验室主任。中国临床肿瘤学会第四届理事长，中国抗癌协会副理事长，中国抗癌协会肿瘤内科学专业委员会主任委员，中国抗癌协会靶向治疗专委会首届主任委员，中国临床肿瘤学会第二届肠癌专委会主任委员，中国临床肿瘤学会胃癌专委会首届主任委员。以最后通讯作者在NEJM、JAMA（2）、BMJ、Cell、Nature Medicine（5）、Lancet Oncology（2）、Cancer Cell（5）、Annals of Oncology (2)等发表210余篇论文，其中IF>20分论文60余篇，成果被写入85部国内外指南共识，连续3年入选科睿唯安（Clarivate）全球高被引科学家，连续7年入选中国高被引学者榜单，H指数92。以第一完成人获得国家科技进步奖二等奖2项，中华医学科技奖、教育部科技奖及广东省科技奖等省部级一等奖共7项。获得第三届全国创新争先奖、何梁何利基金科学与技术奖、谈家桢临床医学奖、吴阶平医学创新奖以及CSCO年度成就奖。入选国家百千万人才工程、全国先进工作者、国务院特殊津贴专家、南粤百杰人才培养工程、国家卫生计生突出贡献中青年专家等人才项目。
中山大学肿瘤防治中心I期病房主任，临床研究部副主任，教授，主任医师，博士生导师；广东省临床医学学会肺癌精准治疗及临床研究专委会主任委员；中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会青年委员会副主任委员；广东省抗癌协会化疗专业委员会青年委员会副主任委员；《健康中国2030》肿瘤健康之“肺癌规范化诊疗”项目组专家顾问
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整理丨中国医学论坛报 胡岳
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