2025年11月，肾脏领域共计发表6篇重磅论文：6篇研究分别发表于Nature、Nature biomedical engineering、Nature medicine、Cell Metabolism、JAMA和Lancet。我们将研究背景、科学问题、研究结果、结论与展望总结如下。

(1)Nature: Physiology and immunology of pig-to-human decedent kidney xenotransplant

研究背景：全球终末期肾病患者数量持续攀升，而移植肾源的短缺已成为严峻的公共卫生挑战。据不完全统计，全球依赖肾脏替代治疗维持生命的患者已超过数百万，但每年能获得移植机会的患者比例极低，大量患者在等待中死亡或长期承受透析负担。基因编辑猪肾被视为潜在的新型器官来源，但其长期功能是否稳定、免疫排斥是否可控，仍是实现临床应用的关键瓶颈。

科学问题：当前非人灵长类动物研究普遍采用多重基因编辑与强效CD40通路阻断剂来达成移植肾脏的长期存活。然而，一个仅敲除α-半乳糖苷酶（GTKO）的猪肾脏，在不使用CD40阻断剂的情况下，能否在人体环境中实现长期存活并维持生命所需的生理功能？

研究结果：这项在脑死亡患者中进行的为期61天的探索性研究证实，单基因编辑（GTKO）猪肾脏联合胸腺 移植后，在不使用CD40阻断剂的免疫抑制方案下，成功恢复肾功能并摆脱透析；研究期间发生的由供体特异性IgG抗体和预存异种反应性T细胞介导的急性排斥反应，可通过血浆置换、补体抑制和T细胞清除疗法进行逆转；该异种肾脏在电解质平衡、药物清除及对血管加压素的反应等核心生理功能上表现良好，且未发生跨物种病原传播。

结论与展望：该研究首次证明只通过基础基因编辑的猪肾脏可以在人体内长期维持活力，并且其排斥反应可利用现有临床手段有效控制，这为推进异种肾移植进入临床试验提供关键证据。研究同时指出，未来预防异种移植排斥的策略应更侧重于控制适应性免疫应答。

作者信息：来自美国纽约哥伦比亚大学的Megan Sykes团队和纽约大学朗格尼移植研究所的Robert A. Montgomery团队

(2) Nature biomedical engineering: Systematic production of human kidney organoids for transplantation in porcine kidneys during ex vivo machine perfusion

研究背景：人类多能干细胞（hPS细胞）来源的类器官为疾病建模、药物筛选和再生医学提供了革命性的工具，尤其在模拟肾脏复杂结构与功能方面展现出独特优势。然而，现有类器官培养技术普遍面临三大瓶颈：产量不足、可重复性差、分化效率不稳定。这些技术壁垒严重阻碍类器官在临床治疗中的应用，特别是对于肾脏这类器官。开发能够同步实现高产量和分化稳定的类器官制备方案，成为推动该领域向临床转化急需解决的核心问题。

科学问题：能否可以建立一种可重复且成本可控的标准化方法，实现hPS细胞来源肾脏类器官（hPSC肾脏类器官）大规模生产，并验证类器官在异种肾脏灌注及短期移植后的功能与耐受性？

研究结果：研究开发出基于细胞间接触诱导的微聚集技术，实现hPSC肾脏类器官的大规模、均一化生产。单细胞RNA测序证实包含足细胞样、管状样及内皮样等多种肾细胞类型。通过CRISPR-Cas9构建的WT1-GFP报告系统实现分化过程的实时监测。通过肾动脉输注的方式将hPSC肾脏类器官成功定植于离体常温机器灌注（NMP）的猪肾脏中。将灌注后的肾脏自体移植24-48小时后，通过活体成像、流式细胞术及Alu原位杂交证实人源细胞的持续存活与定位，且未引发显著的局部或系统性免疫排斥反应。

结论与展望：该研究建立了可规模化生产且分化成熟的hPSC肾脏类器官平台，并首次展示其可在灌注猪肾内精准定植并经短期移植耐受，为基于类器官的肾脏再生治疗奠定关键基础，开辟“灌注器官 + 类器官”联合治疗的新策略。

作者信息：来自西班牙巴塞罗那生物工程研究所的Nuria Montserrat团队

(3)Nature medicine: A meta-analysis of albuminuria as a surrogate endpoint for kidney failure

研究背景：慢性肾脏病（CKD）是全球健康重大挑战，影响约8.4亿人。虽然新型疗法不断涌现，但评估早期CKD治疗效果的临床终点（如肾衰竭或肾小球滤过率减半）通常需要长期随访，这极大限制临床试验的可行性。白蛋白尿变化作为生物学机制的潜在替代终点，其与肾脏预后的流行病学关联已得到证实。然而该指标的普适性验证仍显不足。

科学问题：治疗干预导致的早期（6个月）尿白蛋白与肌酐比值（UACR）变化，能否作为预测长期临床肾脏终点（肾衰竭或血清肌酐倍增）的有效替代指标？

研究结果：本研究对涵盖85,681名参与者的48项随机对照试验进行分析，结果显示：治疗组尿白蛋白/肌酐比值（UACR）每降低30%，肾功能恶化风险平均下降19%；该关联在不同病因慢性肾脏病中普遍存在，且在肾功能较好患者中更为显著。进一步分析提示，SGLT2抑制剂与免疫抑制剂的肾脏保护作用仅有部分通过降低蛋白尿实现，而RAAS抑制剂的获益则主要通过降低蛋白尿实现。

结论与展望：本研究以迄今最全面的证据证实，尿蛋白（白蛋白尿）的早期下降可稳定预测慢性肾脏病的进展。这一发现证明尿蛋白可作为可靠的“替代指标”，广泛应用于Ⅱ期临床试验的剂量确定、罕见肾病的加速审批以及已上市药物的适应证拓展。

作者信息：来自荷兰格罗宁根大学医学中心临床药学与药理学系的Hiddo J. L. Heerspink团队

(4)Cell Metabolism: Therapeutic remodeling of the ceramide backbone prevents kidney injury 

研究背景：急性肾损伤（AKI）是一种普遍且严重的临床事件，会增加患者罹患慢性肾脏病（CKD）、出现并发症及死亡的风险。越来越多的证据表明，近端肾小管上皮细胞（PTECs）中的脂质代谢紊乱是不同AKI病因中一个共同的病理特征。在肾小管损伤的临床前模型中，增强近端肾小管的脂质利用可改善肾脏结局，而脂质处理受损则会加剧肾脏病理。神经酰胺是复杂鞘脂的主要骨架，是一种具有生物活性的脂质，可以发出营养过剩的信号并破坏细胞代谢和生存。然而，关于脂质利用失衡导致肾脏病变的分子基础，以及对于神经酰胺与肾脏及多种组织中细胞功能障碍相关联的确切机制，目前仍尚未明确。

科学问题：神经酰胺在AKI中是如何导致近端肾小管细胞损伤的，其破坏线粒体功能的分子基础是什么，以及是否可以通过靶向其核心合成酶DES1来阻断神经酰胺介导的细胞毒性并保护肾功能？

研究结果：研究发现，AKI患者与小鼠模型中神经酰胺显著升高并与肾损伤标志物相关；Degs1基因敲除可减少神经酰胺积累、维持线粒体结构并显著改善IRI诱导的肾功能损伤；蛋白质热稳定性筛选揭示神经酰胺损害MICOS复合物与呼吸链超复合物，导致线粒体嵴破坏与能量代谢失败；体外与在体实验均显示抑制DES1可逆转这些线粒体损伤，小分子抑制剂CNT2198可有效保护小鼠肾功能。

结论与展望：研究系统阐明神经酰胺通过破坏MICOS与呼吸链超复合物结构从而驱动AKI的分子机制，并确定DES1作为调控神经酰胺毒性与保护线粒体稳态的关键靶点，其抑制剂在动物中展现良好疗效，为基于脂质代谢重塑的AKI治疗提供新的理论基础与药物开发方向。

作者信息：来自美国犹他大学的Scott A. Summers 团队

(5)JAMA: SGLT2 Inhibitors and Kidney Outcomes by Glomerular Filtration Rate and Albuminuria: A Meta-Analysis

研究背景：SGLT2抑制剂已被证实能够显著减缓2型糖尿病、慢性肾脏病（CKD）和心力衰竭患者的疾病进展，并获得临床实践指南推荐。现实中医生对两类患者用药存在顾虑：一是肾功能明显下降的患者，因药物排糖效果减弱担心损伤肾脏；二是尿蛋白不多的患者。现行指南对此类人群应用SGLT2抑制剂的推荐等级较低。因此，验证SGLT2抑制剂的普适性显得至关重要。

科学问题：对于慢性肾病患者，无论其初始的肾功能水平如何、尿蛋白高或低，使用SGLT2抑制剂都能获得一致的肾脏保护效果吗？

研究结果：这项涵盖7万余人的数据分析证实，SGLT2抑制剂可显著延缓慢性肾脏病进展。更重要的是，该药物的肾脏保护作用在不同肾功能水平和尿蛋白程度的患者中均观察到一致获益，展现出广泛的治疗适用性。同时，该药物能显著延缓肾功能衰退，并有效防范严重急性肾损伤，为患者带来双重保护。

结论与展望：本研究证实SGLT2抑制剂对各类肾病患者均能提供有效保护，包括不同肾功能水平和尿蛋白程度的患者。这一证据支持临床实践中应更广泛地使用该药物。

作者信息：来自SGLT2抑制剂Meta分析心肾试验者联盟的Brendon L.Neuen团队

(6)Lancet: Balcinrenone in combination with dapagliflozin compared with dapagliflozin alone in patients with chronic kidney disease and albuminuria: a randomised, active-controlled double-blind, phase 2b clinical trial

研究背景：尽管肾素-血管紧张素系统抑制剂、SGLT2抑制剂和非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）如finerenone已被指南推荐用于慢性肾脏病管理，但传统MRA因高钾血症风险在晚期CKD患者中使用受限。Balcinrenone是一种新型非甾体选择性盐皮质激素受体调节剂，已有研究显示在降低蛋白尿的同时且对血钾水平影响不大。该药物与SGLT2抑制剂联合使用为治疗慢性肾脏病提供新策略。

科学问题：在已使用达格列净的CKD 患者中，加入 Balcinrenone 是否能进一步降低蛋白尿，同时不显著增加高钾风险？

研究结果：这项国际多中心临床试验表明，将新药Balcinrenone与达格列净组成复方制剂，能显著降低慢性肾病患者的尿蛋白水平。疗效呈现剂量相关性：15mg剂量组尿蛋白降低22.8%，40mg剂量组降低32.8%。该疗效在不同类型患者中均一致显现。安全性方面，仅在40mg组观察到血钾轻度升高，但属于可控范围。联合用药初期会出现可逆的肾功能指标波动，停药后即恢复，对血压影响轻微。

结论与展望：本研究证实Balcinrenone与达格列净联合用药不但能够有效降低尿蛋白，且展现出良好的安全特性。这一结果为开展更大规模的临床试验奠定基础。该联合疗法有望为高风险肾病患者提供更好的新型治疗选择。

作者信息：来自荷兰格罗宁根大学医学中心临床药学与药理学系的Hiddo J. L. Heerspink团队

来源：KidneyCode