作者：段晓燕

糖尿病对慢性肝病的影响

MAFLD是当前慢性肝病的主要病因，也是2型糖尿病（T2DM）患者最常发生的肝损伤，T2DM对MAFLD的影响表现为：

（1）增加MAFLD的发生风险：糖尿病患者由于胰岛素抵抗或相对缺乏，会导致血糖升高和胰岛素分泌异常。高血糖状态下，机体释放更多的胰岛素来调节血糖，而胰岛素是促进脂肪合成和抑制脂肪分解的激素。这种高血糖状态会促使脂肪在肝脏中沉积，形成脂肪肝。

（2）加速病程进展：高血糖对肝脏的直接损害作用以及糖尿病患者存在的胰岛素抵抗可导致肝细胞损伤和纤维化形成。2型糖尿病（T2DM）是临床上预测MAFLD向代谢相关脂肪性肝炎(MASH)及MASH相关肝硬化进展的一项重要指标。普通的MAFLD患者中约10%~20%可进展为MASH，而在MAFLD合并T2DM的患者中MAFLD进展为MASH的风险增加2~3倍，而T2DM也会使MAFLD患者最终发展为肝细胞癌的风险增加2~3倍。除了肝脏损伤外，T2DM还会增加心血管疾病、高血压、慢性肾脏病、高脂血症等疾病的发生，这些疾病可加重MAFLD病情。

（3）影响治疗效果：糖尿病患者通常需要控制血糖水平，但某些降糖药物却可能对肝脏有一定毒副作用，可能会加重慢性肝病患者的肝损伤。此外，MAFLD是目前发达国家肝移植的首要病因，MASH患者肝移植术后的长期效果受并存的代谢性疾病影响。T2DM可影响肝移植患者围手术期或术后短期的预后，且移植后有较高的心血管并发症风险。

糖尿病患者在饮酒时，特别是过量饮酒时，会增加脂肪肝的风险，这主要因为酒精和高血糖均会干扰肝脏的正常代谢功能，使肝脏无法有效处理脂肪。糖尿病并存的胰岛素抵抗和高血糖还可促进酒精性肝病患者肝纤维化的进程。糖尿病与酒精滥用有协同致癌作用。

（1）免疫系统功能下降：糖尿病患者的血糖异常往往会导致人体免疫力下降，容易受到各种微生物，包括肝炎病毒的感染，进而导致病毒性肝炎的发生。来自多个国家的流行病学调查显示，T2DM患者感染HCV的比例较一般人群高。目前尚无依据证实糖尿病是乙型肝炎的高危人群。尽管在美国乙肝感染率较低，约2%左右，但仍建议60岁以下且无乙肝表面抗体的成年糖尿病患者接种乙肝疫苗，这是由于大部分感染源来自检测血糖时共享针头、刺青等增加了乙肝感染风险。

（2）疾病进展加快：糖尿病患者并发病毒性肝炎后，肝炎会进展得更快，病情也可能更加严重。糖尿病并存的胰岛素抵抗和高血糖也可促进慢性乙肝（CHB）和慢性丙肝（CHC）患者纤维化进程。糖尿病与HBV、HCV感染也有协同致癌作用。T2DM还可增加CHC和CHB患者动脉粥样硬化的患病率。

（3）影响治疗效果：糖尿病影响CHC患者干扰素抗病毒治疗应答。合并糖尿病的CHB患者是肾功能损伤的高危人群，对这些患者进行抗病毒治疗，需充分考虑糖尿病对疾病进展和肾脏安全性的影响，优选疗效好且副作用较小的药物作为起始抗病毒治疗，如选用丙酚替诺福韦（TAF），而不选用富马酸替诺福韦酯（TDF）。

糖尿病患者更容易罹患自身免疫性肝病，可能与糖尿病患者免疫系统异常有关。糖尿病患者通常伴随胰岛素抵抗和低血糖状态，这可能导致肝脏损伤加重和纤维化进展加快，还可影响免疫功能，加剧自身免疫反应，导致肝脏炎症和损伤程度增加。

糖尿病是肝硬化患者肝功能失代偿、HCC及多种并发症的独立危险因素，糖尿病显著增加肝功能衰竭、肝硬化、原发性肝癌的发生率以及肝癌根治术后的复发率。糖尿病对肝移植亦有负面影响，因其可增加肝移植术后感染、动脉粥样硬化的发病率，糖尿病现已成为影响肝移植患者寿命和生活质量的重要因素。合并糖尿病的CHC患者不仅肝病残疾和死亡显著高于无DM的CHC患者，而且DM和心血管疾病死亡亦显著增加。

糖尿病促进慢性肝病发生发展的机制

（1）脂肪积累：糖尿病患者由于胰岛素抵抗或胰岛素分泌不足，血糖无法被充分利用，导致脂肪酸在肝脏中过多堆积。这会引发MAFLD，进而可能发展为MASH和肝纤维化。

（2）氧化应激和炎症：高血糖状态下，机体内产生大量的自由基，氧化应激会损害肝细胞。此外，糖尿病还会增加炎症因子的释放，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6），这些炎症因子对肝脏具有直接损伤作用。

（3）水电解质紊乱：糖尿病患者血糖控制不佳时常常伴发电解质紊乱，尤其是钠、钾和酸碱平衡的异常，这些异常会对肝脏功能产生不良影响。特别是酸中毒状态会使肝脏的解毒功能减弱，加重肝脏受损程度。

（4）糖基化终产物（AGEs）：在高血糖环境下，糖基化终产物的生成会增加。这些AGEs沉积在肝脏组织中，导致肝纤维化和肝硬化的发生。

目前研究发现糖尿病具有独立的促进肝纤维化的作用，并且不局限于MAFLD。主要机制包括以下5个方面。

（1）激活肝星状细胞：高糖和胰岛素可以促进星状细胞过度表达关键的纤维化基因结缔组织生长因子，促进晚期糖基化终末产物的积累，进而激活星状细胞；

（2）炎症：间接数据表明，与胰岛素抵抗和糖尿病相关的全身炎症可能导致肝纤维化的进展；

（3）凋亡：与胰岛素抵抗相关的胰岛素受体途径失调促进肝细胞凋亡；

（4）血管生成：来源于MASH的研究发现，与糖尿病合并的肾脏和视网膜等器官组织的血管生成相似，糖尿病也促进肝脏的新生血管生成，继而促进肝纤维化，且新生血管与胰岛素抵抗以及肝纤维化之间存在正相关；

（5）肝窦内皮细胞毛细血管化：对糖尿病患者行肝活检观察到Diss腔中细胞外基质沉积增加，表明肝窦毛细血管化可能会促进糖尿病患者肝纤维化。此外，糖尿病会增加肝硬化患者细菌感染发生率，导致败血症、肝衰竭、肝肾综合征和食管胃底静脉曲张破裂出血等并发症及其死亡风险增加。

（1）糖尿病可增加MAFLD的发生风险、加速病程进展、并影响治疗效果；糖尿病可促进酒精性肝病患者发生肝纤维化，并与酒精滥用有协同致癌作用；糖尿病时免疫功能低下，容易感染HCV，还可促进CHB、CHC纤维化进程，与HBV、HCV感染也有协同致癌作用，还可增加CHC和CHB患者动脉粥样硬化的患病率，增加CHB肾损伤的发生率；糖尿病可促进自身免疫性肝病的发生和进展；糖尿病影响肝病的预后。

（2）糖尿病发生慢性肝病的机制包括：肝脏脂肪堆积、氧化应激和炎症、水电解质紊乱和糖基化终产物在肝脏的沉积。

（3）糖尿病促肝纤维化机制包括：激活肝星状细胞、炎症、凋亡、血管生成、肝窦内皮细胞毛细血管化。

原创内容，转载须授权