作者 | 郭曦  周宇红（复旦大学附属中山医院）

编辑 | 贾春实 丁雨竹 允辛（中国医学论坛报）

《柳叶刀·肿瘤学》（Lancet Oncol）6月22日在线发表名为“标准化疗方案（IVA）联合强化阿霉素治疗横纹肌肉瘤的多中心、开放标签、Ⅲ期随机对照临床试验（EpSSG RMS 2005研究）”的研究。本研究来自意大利帕多瓦医学院的欧洲儿科软组织瘤研究学会主席Gianni Bisogno教授及其团队。

横纹肌肉瘤是一种复杂的特殊类型肉瘤亚型。这项研究跨越8年、14个国家，纳入接近500例患者；对一个特殊亚型展开如此大规模随机对照试验相当不易。

虽然结论在疗效提升方面是阴性的，但本研究对降低毒副作用有实践指导意义。研究结论建议，继续沿用欧洲局灶性横纹肌肉瘤患者的标准化疗方案。

▲ 《柳叶刀·肿瘤学》（Lancet Oncol）6月22日在线发表；

DOI: (18)30337-1

横纹肌肉瘤是一种侵袭性肿瘤，几乎可以在身体的任何部位发病。阿霉素是目前被证实的有效的治疗横纹肌肉瘤的药物，但阿霉素在多药联合中的作用仍不清楚。

来自意大利帕多瓦医学院的欧洲儿科软组织瘤研究学会主席Gianni Bisogno教授及其团队开展了一项多中心、开放标签、随机对照的Ⅲ期临床试验，受试者来自14个国家的108家医院。

受试者年龄在6个月到21岁，均经病理诊断证实患有横纹肌肉瘤。依据EpSSG分层系统将每一位患者分至特定亚组。将复发风险高的患者按照1：1的比例随机分组为标准化疗方案（IVA）组和IVA联合阿霉素组。其中复发风险高的横纹肌肉瘤患者定义为：未完全切除的胚胎型横纹肌肉瘤，伴或不伴淋巴结转移的位置不好的肿瘤以及不伴淋巴结转移的腺泡型横纹肌肉瘤。

IVA组患者接受9个疗程的标准化疗方案，异环磷酰胺3 g每平方米，第1天和第2天静滴3小时；长春新碱1.5 mg每平方米，前7周每周1次静脉注射，随后每疗程第1天静脉注射；放线菌素 1.5 mg每平方米，第1天静脉注射。

IVA联合阿霉素组，4个疗程的IVA+阿霉素30 mg每平方米，4小时静滴第1天和第2天，随后再予以5个疗程的IVA。每疗程间隔3周。

主要评估指标：3年无事件存活率。

2005年10月1日至2013年12月16日，484位患者被随机分组（IVA组242人、IVA+阿霉素组242人）。中位随访63.9个月（四分位范围：44.6~78.9）。IVA+阿霉素组和IVA组的3年无事件存活率分别是67.5%（95% CI：61.2~73.1）和63.3%（56.8%~69.0%；HR=0.87；95% CI：0.65~1.16；P=0.33）。

IVA+阿霉素组和IVA组的3~4级白细胞减少分别有232例（[93%]/249）和194例（[85%]/227；P=0.0061），而贫血（195[78%]对111[49%]；P<0.0001）、血小板减少（168[67%]对59[26%]；P<0.0001）和胃肠道不适（78[31%]对19[8%]；P<0.0001）等这些不良反应在IVA+阿霉素组的发生率明显高于IVA组。

IVA+阿霉素组3~5级感染（198[79%]对128[56%]；P<0.0001）的发生率也明显高于IVA组。

IVA+阿霉素组有2例患者死亡，认为可能与该治疗方案有关（1例死于败血症休克、1例死于Goldenhar综合征发展成的顽固性癫痫），而且均发生在第一疗程结束后，IVA组无相关报道。

与标准IVA化疗相比，联合阿霉素并不能显著改善未发生转移的高风险横纹肌肉瘤患者的预后。因此，目前沿用的标准化疗方案仍然是欧洲局灶性横纹肌肉瘤患者的标准治疗方案。

横纹肌肉瘤（RMS）是源于向横纹肌分化的原始间叶细胞，并由不同分化程度的横纹肌细胞组成的软组织恶性肿瘤。好发于儿童及青少年，且占其所有软组织肉瘤类型的将近50%。横纹肌肉瘤好发部位为头颈部，其次为泌尿生殖道和肢体，在正常无横纹肌的解剖区域亦可出现肿瘤。

横纹肌肉瘤是一种复杂的特殊类型肉瘤，国际上有多种分类系统，其预后受肿瘤原发位置、大小、病理亚型等多种因素影响。

为获得最大可能的治愈，所有患者均需要化疗。其中，对无转移的患者，IVA（异环磷酰胺＋长春新碱＋放线菌素D）方案被国际横纹肌肉瘤研究组（IRSG）推荐为治疗横纹肌肉瘤的金标准之一。

此外，分层治疗的理念已应用在临床，即：对低危的儿童患者降低治疗强度后并未发现影响疗效；而对于高危患者，增加化疗强度是否可以进一步提高疗效也值得探讨。

近日发表在《柳叶刀·肿瘤学》（Lancet Oncol）上的EpSSG RMS 2005研究回答了这个问题。该研究选择高危的无转移的横纹肌肉瘤484例，年龄从6个月至21岁，随机分为标准IVA化疗组和IVA联合阿霉素组，两组均接受了9个周期治疗。其中，联合治疗组在前4周期加入了阿霉素治疗。

研究主要评估了3年无事件存活率。结果显示：中位随访63.9月后，联合组和标准治疗组的3年无事件存活率分别为67.5%和63.3%。但是联合组的胃肠道反应及血液学毒性，（包括3~4级白细胞减少、贫血、血小板减少）均较标准治疗组显著增加；且联合组内3~5级感染发生率为79%，显著高于标准治疗组的56%。联合组内有2例患者在首次治疗后即出现了治疗相关的死亡。

研究结论认为与标准IVA化疗相比，联合阿霉素并不能改善未发生转移横纹肌肉瘤患者的预后。

但是，我们应该注意到，这个研究从2005年跨度到2013年，采集了欧洲14个国家108家医院的数据，虽然对病理标本进行了统一的中心实验室的审核，但是高危组别的判定数据是基于每家研究中心的。

此外，在研究方案中，对于联合组这种强烈方案，并没有给予患者积极的预防性升白治疗，而是只有在发生了危及生命的粒缺感染或中性粒细胞减少持续1周以上时才推荐应用粒细胞集落刺激因子治疗。笔者认为这与联合治疗组血液学毒性增加及感染发生率高密切相关。

Gianni Bisogno, etc. Addition of dose-intensified doxorubicin to standard chemotherapy for rhabdomyosarcoma (EpSSG RMS 2005): a multicentre, open-label, randomised controlled, phase 3 trial. The Lancet Oncology. Published online: 22 June 2018