闭合装置的选择重要吗？

PFO闭合术源于ASD闭合技术。在1976年使用King Mill心脏伞进行第一次经皮PFO闭合术之前，外科闭合术一直是ASD和PFO的治疗方法。自那时以来，经皮穿刺技术已大大提高，致残（morbidity）风险较低，住院时间较短，恢复速度比手术切开方法更快。

CLOSURE Ⅰ试验是第一个开放标签、多中心的RCT试验，用于评估经皮PFO闭合术与药物治疗（阿司匹林、华法林或两者）相比的疗效。在2年的随访中，两组的主要复合转归风险（定义为复发性卒中、TIA或死亡）相当（5.5% vs 6.8%，HR，0.78[95% CI，0.45~1.35]，P=0.37）。闭合术的主要血管事件和房颤风险较高。超预期数量的并发症（与特殊伞形-蛤壳[umbrella-clamshell device]式装置[也称为STARFlex隔膜封堵器]相关）表明该装置的效果或缺陷。

随后的两次随机对照试验使用了另一代双盘闭合装置，即Amplatzer PFO封堵器（伊利诺伊州芝加哥市雅培）。在PC试验（NCT00166257），主要转归包括死亡、非致死性卒中、短暂性脑缺血发作或外周栓塞，在4年时没有差异（3.4% vs 5.2%，HR，0.63[95% CI，0.24~1.62]，P=0.34）。类似地，RESPECT 试验（NCT00465270）最初报道闭合术对卒中或死亡无显著影响，但随后在5.9年（中位数）的随访（HR，0.55[95%CI，0.31~0.999]，P=0.046）中达到显著性。两项试验均显示并发症发生率较低。在一项比较不同装置的随机对照试验中，与伞形-蛤壳装置(umbrella-clamshell device) CardioSEAL（NMT Medical）相比，使用双盘装置(double-disk devices)（包括Amplatzer和Helex）的结局更好，并且两种双盘装置之间未观察到显著差异。同样，在对后4项随机对照试验的网络mate分析中，共观察了9309个患者年，发现与伞形-蛤壳装置或药物治疗相比，双盘装置再次发生缺血性事件的风险更低。伞式-蛤壳装置也会增加房颤和血栓形成的风险，并且不再在实践中使用。

没有其他试验直接将特定的双盘装置相互比较。REDUCE试验使用Gore-Helex或新一代心形隔膜封堵器（Cardioform Septal Occluder），与抗血小板治疗相比，其后续临床卒中显著减少（HR，0.23[95%CI，0.09~0.62]；P=0.002），安全性与其他双盘装置类似。DEFENSE-PFO试验使用了Amplatzer装置，其结果与先前的试验相似。CLOSE试验允许使用多个双盘装置，但尚未公布有关特定装置安全性和有效性的数据。CLOSE试验中使用的大多数设备是Amplatzer，以及其他一些设备包括Gore隔膜封堵器和Occlutech Figulla Flex Ⅱ。欧洲登记研究表明，短期和长期随访中，OCLUDETECH装置似乎安全有效，并发症风险低，在非随机比较中，与Amplatzer相比，其房性心律失常风险更低（9% vs 17%，P=0.02）。NobleStitch EL是一种新型缝合线介导的无设备闭合方法（suture-mediated deviceless closure approach），似乎与上述设备相当。然而，该手术需要较高的技术技能。正在进行的STITCH试验（NCT04339699）把这种装置与Amplatzer装置进行了比较，将提供更多关于该装置的信息。关于哪种器械最好还没有答案，更多的经皮封堵器正在研究和开发中。

哪些患者从闭合术中受益最大？

多项荟萃分析表明，与单纯药物治疗相比，PFO闭合术在减少复发性卒中事件方面具有优势（NNT 37），但它与房颤风险增加相关（NNH 25）。一项最新的荟萃分析（包括来自REDUCE的长期随访数据）显示PFO闭合术的疗效相似（RR，0.44[95%CI，0.23–0.85]，P=0.01；图1）。在10项随机对照试验的网络荟萃分析中，与抗凝治疗相比，PFO闭合术的缺血性卒中复发的风险相似，大出血的风险较低。在这些试验中，CLOSE和DEFENSE-PFO试验仅纳入了具有ASA和大分流等高风险PFO特征的患者，这些试验证明，闭合术在预防后续卒中方面RR降低最大。根据已发表试验的荟萃分析进行的预先指定的亚组分析表明，在存在某些临床和解剖特征的情况下，当指数卒中（index stroke）的脑影像学显示不局限于单一的深部穿通动脉卒中（HR，0.34 vs 2.25；亚组差异P=0.04）或存在ASA和中大分流（NNT 21） 时，PFO闭合术与更大幅度降低复发卒中事件相关。然而，在存在低风险特征的情况下，PFO闭合术没有明显的临床获益。在对2项前瞻性研究和2项随机对照试验（CLOSE和DEFENSE-PFO试验）内科治疗组进行的患者水平荟萃分析中，纳入了898名PFO相关卒中患者，ASA与复发性缺血性卒中独立相关（HR，3.27[95%CI，1.82–5.86]，P<0.0001），但与大分流无关（>30个气泡；HR，1.43[95%CI，0.50–4.03]，P=0.50）。分流大小存在显著的异质性，大分流和ASA没有协同效应。纳入所有试验数据组的患者水平荟萃分析能够进一步回答这样的问题：谁将从PFO闭合术中获益最大。

除DEFENSE-PFO外，所有闭合术的随机对照试验均严格纳入年龄<60岁的患者。观察数据表明，老年人复发性隐源性卒中的风险较高，因此潜在的卒中危险因素和高凝状态的负荷较高。与年轻患者相比，PFO闭合术与更高的并发症风险相关，其潜在的获益可能被潜在的风险（如隐匿性房颤）抵消。应考虑进一步的随机试验，以确定该组患者闭合术的安全性和有效性。

由神经科医生（最好是卒中专家）和心脏病专家组成的多学科团队共同制订决策是成功进行PFO闭合术的关键。应根据个体患者的危险因素、其他卒中病因的可能性（长期监测排除房颤）、PFO形态和干预风险，进一步的个案评估和检查来确定是否手术。

在2017年发表了随机对照试验和随后的荟萃分析后，在欧洲大型医疗系统中观察到闭合术的数量稳步增加，区域实践差异较大，这可能导致适合手术的候选者未被治疗。建议提供更多数据，以便更好地了解全球范围内进行闭合术的情况以及找到克服此类差异的方法。

哪些患者房颤的风险更高？

PFO闭合术增加房颤或心房扑动的风险。已经提出了几种机制，包括在装置展开（deployment）或使用特定伞式-蛤壳装置期间刺激或拉伸房间隔。闭合术后发生房颤的几个潜在危险因素和预测因素包括年龄较大、较大的装置（盘>30mm）、较大ASA或较低的RoPE评分<6。在8项随机对照试验（5项隐源性卒中试验和3项偏头痛试验）的研究水平荟萃分析中，共3924名患者平均年龄为45岁，平均随访时间为2.8年，与药物治疗相比，闭合术相关的房颤风险更大（3.2%对0.5%，RR，4.30[95%CI，2.40–7.90]，P<0.001）。然而，四分之三的房颤发作是短暂的，会自发消失或在心脏复律（药物或电复律）后消失，发生在闭合术45天内，装置相关房颤引起卒中的风险很低（0.1%）。与其他装置相比，Amplatzer装置的房颤发生率最低。没有试验要求在闭合术前或闭合术后进行长时间的心脏监测。可能是一些房颤已经存在，闭合术后监测水平的差异可能放大了观察到的差异。由于缺乏关于可能导致隐匿性未诊断房颤（卒中的罪魁祸首）或新发房颤的风险因素的患者层面数据，如左房大小和力学、CHA2DS2-VASc评分和残余分流，需要进一步研究。有趣的是，6项观察性研究的荟萃分析表明，闭合术可能与先前存在的房颤发病率降低有关。这种效应可能与闭合装置产生的局部结构和电效应有关。然而，该荟萃分析具有显著的异质性，应谨慎解释。装置相关房颤的临床意义尚不清楚，最终的抗血栓策略仍没有答案。

结论

亚历山大·格雷厄姆·贝尔（Alexander Graham Bell）曾说过：“当一扇门关闭时，另一扇门就会打开；但我们常常久久地、遗憾地注视着那扇关闭的门，以至于看不到那扇为我们打开的门。” 多年来，我们共同努力进行了7次随机对照试验，毫不奇怪，我们继续仔细研究现有数据以解决我们的问题。毫无疑问，对所有试验进行计划中的个体患者水平荟萃分析会得出一些答案，但这些答案只与这些试验相对局限的纳入标准相关。现在已经是开始打开新大门的时候了，这可能最终需要先进成像工具或生物标记物的诊断研究，以优化我们对基本病理生理学的理解，应该对老年PFO相关卒中患者进行闭合术 vs 抗血小板治疗 vs 抗凝进行随机对照试验，以及进行闭合术后延长心律监测的队列研究。