细菌耐药是当前全球公共卫生领域亟待应对的重大挑战，相关流行病学预测数据显示，2025‑2050 年间，全球将有大量人口直接归因于耐药细菌感染死亡，而碳青霉烯类耐药也就是 CRO，是其中最为棘手的一类病原体。公开全球流行病学数据显示，2021 年全球有 103 万例死亡与碳青霉烯类耐药细菌感染直接相关，国内临床实践同样面临严峻局面。CRO 感染整体病死率居高不下，不同感染、不同基础疾病人群预后差异显著。CRE 血流感染国内 可达 46.2%；血液疾病合并中性粒细胞缺乏人群发生 CRAB、CRKP 感染，病死率接近 45%；肺移植受体供体来源 CRO 感染 60 病死率高达 77.8%；腹腔感染、CRPA 肺部感染同样具备较高死亡风险，CRPA 肺部感染病死率约 35%。一系列临床数据充分提示，CRO 感染已经成为重症、免疫抑制人群死亡的重要诱因。

梳理临床现实，造成 CRO 感染高病死率主要存在两大核心因素，一是诊疗延误，患者病情进展至危重阶段方才启动针对性治疗；二是早期靶向治疗方案选择不当。早期靶向治疗失败背后，一方面在于临床难以快速明确病原体及其耐药表，另一方面既往可及的有效治疗药物选择匮乏。回溯国内感染药物发展历程，2015 年之前，全球范围内针对 CRO 的治疗药物十分有限，临床可选方案捉襟见肘。直至 2019 年，头孢他啶‑阿维巴坦在国内获批上市，标志着我国 CRO 感染治疗迈入全新阶段。发展至今，国内已有近十种针对耐药的新型菌药物逐步投入临床使用，药物选择得到极大丰富。药物供改善的同时，也对临床诊疗模式提出更高要求，如何做到快速识别、早期诊断，在第一时间匹配有效、适宜的治疗药物，成为改善 CRO 感染患者预后的关键所在。行业普遍形成共识，降低 CRO 感染病死率的核心策略概括为 “早、准、狠”，落实到临床实践层面，则高度依赖早期高质量病原学与耐药检测，实现早诊早治，同时选择合理药物、把握合适给药剂量，实现个体化精准施治。

研讨过程当中，通过两组同源疾病背景的真实临床病例对比，直观展现早期规范干预对于 CRO 感染尤其是人工植入材料相关感染预后带来的巨大影响。两例均为心脏大手术后 CRAB 感染，属于临床处理难度极高的人工血管、支架相关感染。第一例为中年主动脉置换术后患者，病程中出现 PCT 先下降后再度异常升高，高度提示血流感染发生。初期临床先后使用利奈唑胺、头孢哌酮舒巴坦、美罗培南开展治疗，后续痰培养检出鲍曼不动杆菌，血液宏基因组测序检出高载量鲍曼不动杆菌序列，确认 CRAB 感染。前期治疗阶段选用多黏菌素 B、头孢哌酮舒巴坦、替加环素，但存在舒巴坦、替加环素给药剂量不足问题，治疗后 PCT 短暂下降后再次反弹。受限于就诊医疗机构药物可及性，患者转院继续救治。该患者同时合并手术之后左下肺病变，痰培养持续检出鲍曼不动杆菌，血液 NGS 提示高载量病原体序列，PCT 持续升高，人工血管相关血流感染诊断确立。转入新的医疗单元后，迅速制定联合抗感染方案，采用舒巴坦联合度洛巴坦，叠加亚胺培南进行治疗，兼顾血流感染与合并的肺部感染。经过规范治疗，患者 PCT 快速回落至正常区间，连续一周维持正常，提示血流感染得到有效控制；CRP 指标随肺部感染改善逐步下降。治疗期间兼顾患者肾功能动态变化，肾功能受损阶段适当下调给药剂量，肾功能恢复之后给到目标治疗剂量。后续针对肺部感染调整方案为替加环素联合头孢哌酮舒巴坦，疗程接近一周。出院时，患者 PCT 恢复正常，C 反应蛋白降至 32 ，充分覆盖人工支架相关感染，保障足够总疗程。出院一周随访，PCT 持续维持正常，CRP 进一步下降，整体救治取得理想结局。

与之形成鲜明对照的是第二例同样主动脉夹层术后的中年女性患者，病程中确认 CRAB 感染，先后四次分泌物、痰液、血液培养均检出 CRAB，PCT 在 1.78‑6.39ng/ml 区间波动。早期使用多黏菌素联合美罗培南、利奈唑胺药物开展治疗，但近两个月时间内，始终没有得到充分有效的针对性抗 CRAB 治疗。患者后续转入专科医疗单元，入院时 PCT 仍处于较高水平，病程中炎症指标反复波动，即便部分时段 PCT 下降至 0.4ng/ml，距离血流感染充分控制所需要的 0.5ng/ml 以下稳定控制标准仍存在反复，后续随访过程中 PCT 再次反弹，提示支架赘生物反复脱落，病原体持续释放入血。该患者历经长达三个月住院治疗，感染仍未得到彻底解决，远期疗程以及最终预后尚存在不确定性。两个同源疾病、同种病原体感染病例的巨大结局差异，直观印证 CRO 感染当中早期识别、早期足量有效治疗的重要价值，一旦错失最佳干预窗口，形成人工植入物生物膜相关感染之后，后续治疗周期会显著拉长，救治难度成倍提升。

基于病例带来的临床启示，会议进一步梳理 CRO 感染高危人群以及高危暴露因素。高危患者群体覆盖多个临床科室，包括血液肿瘤化疗以及造血干细胞移植人群，该类患者感染多来自肠道细菌移位；ICU 重症患者，既存在接触传播风险，同时存在定植菌向侵袭性感染转化的风险；脑外科术后患者、器官移植受者、接受 ERCP 等侵入性操作的住院人群，均属于 CRO 感染高危范畴。在危险因素层面，碳青霉烯类抗菌药物暴露是十分关键的危险因素，这也解释为何血液病患者成为 CRO 感染的高危群体，碳青霉烯药物使用史叠加肠道定植移位，共同推高感染发生风险。针对 CRAB 而言，接触传播是主要传播途径，与院感防控环境密切相关。ICU 环境当中，水槽、呼吸机管路等物体表面容易存在耐药菌定植，即便院感防控流程严格落实，环境因素依旧是 CRAB 传播不可忽视的客观现实，需要临床给予足够重视。

会议着重指出，早期有效抗菌治疗是改善 CRO 感染患者预后的核心抓手。血液科临床实践中可以观察到，CRKP 定植之后继发血流感染，如果初始抗菌治疗选择不当，部分患者可在短短 5‑6 天之内快速进展至死亡。对于免疫功能低下的危重患者，传统经验性广覆盖抗感染策略实施难度越来越高，如何实现早期有效治疗，已经成为临床亟待破解的现实命题。实现早期有效抗菌治疗，需要同时具备多方面前提条件：获取相对确切的病原体线索、掌握病原体的耐药特征、明确患者具体的感染部位。

感染早期阶段，尚未获得传统培养药敏报告时，病原体及其耐药性信息可以通过三条路径综合获取：耐药危险因素综合推断，其中抗菌药物暴露史是最重要参考；结合本单位、本地区流行病学监测数据；开展病原体主动筛查，包含患者定植筛查以及环境筛查。会议分享一例临床既往遇到的病例，年轻髓系血液病患者，因肛周脓肿启动化疗，粒缺发热出现较早，早期即使用碳青霉烯类药物，同时联合伏立康唑、万古霉素开展广覆盖治疗，但依旧未能及时覆盖对应耐药菌株，患者迅速发生感染性休克，最终救治无效，这一案例也提示，仅仅依靠广覆盖，并不能完全规避耐药菌带来的死亡风险。

流行病学监测数据能够为经验性抗感染方案选择提供重要依据。依托多家血液中心开展的 2018‑2020 年 CRO 血流感染相关多中心研究数据显示，血液病患者 CRO 血流感染病原谱具备鲜明特点，第一位为肺炎克雷伯菌，占比约 50%，其次为大肠埃希菌、铜绿假单胞菌，鲍曼不动杆菌占比很低，同时还存在少量阴沟肠杆菌、产气肠杆菌等其他肠杆菌科细菌。耐药基因分布层面，肺炎克雷伯菌当中占比达到 20%，大肠埃希菌以 NDM 型金属酶为主，铜绿假单胞菌当中存在一定比例 KPC 酶。基于上述流调结果，血液病患者经验性抗感染阶段，一般无需优先覆盖 CRAB，但需要高度警惕金属酶阳性菌株。除肺炎克雷伯菌之外，其他类型 CRE 同样存在较高金属酶携带比例，该特征对于免疫抑制人群经验选药具备很强指导意义。

主动筛查是实现早识别的重要手段，血液科已经积累大量筛查实践经验，ICU 也逐步重视该项工作。ICU 筛查不能仅局限肛拭子，咽喉、痰液定植同样需要纳入筛查范畴，误吸是重要感染途径；筛查范围也从传统 CRE 拓展至 CRPA。血液肿瘤患者的 CRKP 感染当中，高达 80% 来源于定植菌移位，属于内源性感染，肛拭子筛查具备极高临床价值。针对血液病患者定植筛查数据显示，定植病原谱排序依次为大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌，鲍曼不动杆菌占比低，金属酶检出比例较高。来自国内血液专科中心的实践数据表明，开展定植筛查之后，针对筛查阳性 CRO 高危患者落实超早期靶向干预，能够显著降低 CRE 感染发生率以及相关病死率。关于筛查频次，现有研究证据支持以每周持续性筛查模式更优。

肠道定植向侵袭性感染转化并非血液科独有现象，ICU 相关研究提示，接近半数肠道定植 CRO 可进一步发展成为侵袭性感染。快速分子检测技术为早期筛查、快速诊断提供新工具，基于 PCR 原理的膜盒检测、碳青霉烯酶杂交技术，借助肛拭子标本可以在四十余分钟得到结果，但试剂盒成本高昂，单份检测费用较高，限制大规模常规开展。部分企业开发 POCT 核酸检测产品，可针对痰液、肺泡灌洗液开展耐药基因检测，虽然尚未完成完全匹配临床应用的注册审批，也为耐药菌快速提示提供新方向，不过目前尚没有适配肛拭子的成熟商业化试剂。同时已有国外相关研究证实，在儿童肿瘤患者当中开展 CRE 主动筛查，能够使 89% 患者在 48 小时之内启动针对性抗 CRE 治疗，有效降低死亡风险。不同耐药对应治疗方案差异巨大，例如针对产 NDM、OXA‑48 菌株感染，既往采用头孢他啶‑阿维巴坦联合氨曲南，氨曲南‑阿维巴坦上市之后，为此类感染尤其是血流感染提供全新重要治疗选择。

研讨进一步强调，仅有快速诊断技术并不足以完全解决临床问题，快速检测必须与抗菌药物管理体系相结合。相关实践证实，将二者联动，可以把患者获得最佳抗菌治疗的时间提前约 20 小时，带来病死率下降的临床获益。随着大量新型复方 β‑内酰胺酶抑制剂复方制剂、新型头孢菌素、新型四环素类药物进入临床，精准选药的前提是明确病原体种类与耐药酶型。产 OXA‑23、OXA‑24 鲍曼不动杆菌感染，舒巴坦联合度洛巴坦是重要治疗方案；产金属酶 CRE 血流感染，氨曲南‑阿维巴坦具备关键应用价值。药物选择过程中，不能只看病原体和耐药基因，还需要结合感染部位、感染严重程度、患者脏器功能综合评估，实现个体化给药。

纵观整场线上研讨，多学科协作的价值贯穿全部议题。CRO 感染覆盖血液、ICU、呼吸、感染、药学等诸多科室，单一科室很难完成从高危筛查、早期识别、病原快速检测、药物方案制定、脏器功能监护、院感防控的全链条管理。构建完整 CRO 早期精准治疗体系，需要不同专业形成常态化协作机制。既要重视创新药物带来的治疗机遇，也要客观看待药物可及性、检测技术成本、不同地区病原谱差异等现实约束。高危人群定植筛查、流行病学数据参考、快速分子检测技术、传统培养药敏、抗菌药物精细化管理，多环节环环相扣，共同构成早期精准治疗的完整链条。

会议同时也客观指出现阶段仍然存在诸多现实短板：部分医疗机构 CRO 主动筛查的执行度不足；快速分子检测手段受成本限制难以普及；不同科室之间对于不同酶型对应的新型抗菌药物认知参差不齐；人工植入物相关 CRO 感染一旦错过早期窗口，后续救治依旧面临极大挑战；血液病、移植等免疫抑制人群的经验性抗感染方案依旧存在诸多待优化空间。本次线上多学科研讨通过真实病例对照、多中心流行病学数据复盘、现有诊疗实践梳理，为国内 CRO 感染早期精准治疗体系建设提供大量来自临床一线的思考。后续还将围绕 CRO 具体治疗策略展开专题分享，进一步细化临床用药、方案调整、疗程管理等实操层面的内容，助力国内耐药菌感染整体救治能力持续提升。

稿件来自：浙江大学医学院附属邵逸夫医院俞云松教授