该研究发现低氧诱导因子脯氨酸羟化酶抑制剂罗沙司他可能增加终末期肾脏病（ESKD）患者钙化倾向及羟基磷灰石晶体沉积，提示使用罗沙司他时应权衡贫血改善与钙化风险，对优化ESKD患者贫血治疗策略具有重要指导价值。

探讨低氧诱导因子脯氨酸羟化酶抑制剂罗沙司他对终末期肾病（ESKD）患者钙化的影响。本前瞻性队列研究纳入接受或未接受罗沙司他治疗的ESKD患者。主要结局为羟基磷灰石（HAP）晶体沉积程度的变化；次要结局为钙化倾向，用于评估从初级到次级钙化蛋白颗粒的转化时间。

共纳入205例患者，187例（91.2%）完成随访并纳入分析，根据6个月内是否规律服用罗沙司他分为罗沙司他组（n=92）与对照组（n=95）。通过药效动力学分析评估HAP晶体沉积程度的变化，即计算治疗前后样本线性拟合方程的斜率变化百分比。

罗沙司他治疗6个月后，患者的红细胞总数、血细胞比容、血红蛋白、血钙、总铁蛋白结合力、全段成纤维细胞生长因子23（iFGF23）、分泌型磷蛋白 24（SPP24）及钙化倾向较治疗前升高；未使用罗沙司他的患者无显著变化。罗沙司他组与对照组比较， HAP晶体沉积程度分别升高5%与0.01%。线性回归分析显示，使用罗沙司他是钙化倾向及HAP晶体沉积程度变化的独立危险因素。

结论：罗沙司他纠正ESKD肾性贫血时，可能升高患者iFGF23、SPP24水平及钙化倾向。临床医师使用脯氨酰羟化酶抑制剂时应警惕该风险。

罗沙司他是第一个应用于肾性贫血治疗的口服低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI），因其模拟生理性低氧反应、促进内源性促红细胞生成素（EPO）生成并改善铁代谢，已成为肾性贫血治疗的重要治疗药物。然而，基础研究显示HIF-PHI有可能促进血管钙化，我们在享受其造血红利时，是否忽视了其潜在的“促钙化”风险？该研究聚焦于罗沙司他对血管钙化的影响，具有重要的临床预警价值。

该研究采用前瞻性队列设计，研究主要结局定义为羟基磷灰石（HAP）晶体沉积程度，将次要结局聚焦于钙化倾向（即钙化蛋白颗粒从初级到次级转化的时间）。

本研究的贡献在于，它挑战了HIF-PHI类药物早期被认为“心血管安全”的传统认知。早期的观点认为，罗沙司他因减少EPO用量、降低血压波动而具有心血管获益。但本研究提示，这种获益可能与钙化风险并存。对于本身就处于“钙化风暴”中的ESKD患者，任何加速钙化的因素都可能转化为远期心血管事件的增量风险。

未来，我们需要以血管钙化进展、心血管事件为硬性终点，更大样本、更长随访时间的随机对照试验（RCT）来验证这一发现。同时，建议临床实践中对接受罗沙司他治疗的ESKD患者，应定期监测冠状动脉钙化评分及FGF23水平。

研究团队在日常文献研读与讨论中发现，基础研究发现低氧诱导因子1（HIF-1）可促进血管平滑肌细胞（VSMC）从收缩表型向成骨表型转分化，从而加剧磷酸盐诱导的血管钙化。这一发现引起了团队的高度关注，联想到目前临床广泛用于肾性贫血治疗的一种低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）—罗沙司他。

罗沙司他通过抑制脯氨酰羟化酶（PHD）活性，阻止HIF-1α降解。增多HIF-1α进入细胞核，与HIF-β结合形成二聚体，激活一系列促红细胞生成相关靶基因表达，包括促红细胞生成素（EPO）、EPO受体、二价金属转运蛋白（DMT1）和转铁蛋白（Transferrin）表达等，促进红系造血。

基于上述机制，团队提出：罗沙司他在改善肾性贫血的同时，是否会加重患者血管钙化？进一步文献调研显示，目前尚无罗沙司他应用与心血管钙化（CVC）相关临床证据支持。为探究HIF-PHI类药物在ESKD患者肾性贫血治疗中是否增加CVC风险，团队启动了本项研究。

为确保研究的科学严谨性，入组标准设定为：年龄≥18周岁、明确诊断为ESKD且入组前3个月内未接受罗沙司他治疗。经团队成员历时三年的共同努力，共收集205例患者标本，并完成为期6个月的随访。随访期间，罗沙司他组接受常规治疗（100 mg，每周三次），对照组未接受罗沙司他治疗。最终187例患者纳入分析。

朱钰钰

第一作者

安徽医科大学第二附属医院，医学博士

王德光

通讯作者

安徽医科大学第二附属医院肾脏内科主任，一级主任医师、二级教授、博士生（后）导师，安徽省学术技术带头人、安徽省政府特殊津贴获得者，入选2025年度全国高被引TOP 1%学者，2020-2024年度全国肾脏病领域学术影响TOP100学者。发表SCI、核心期刊论文100余篇，获安徽省科技进步二等奖1项、三等奖2项，安徽省教学成果一等奖1项，参与编写专业指南1部，1篇论文入选中国肾脏病领域高价值论文。

张晓良

点评专家

英国卡迪夫大学医学博士，东南大学附属中大医院肾脏科教授、主任医师、博士生导师，肾内科主任、研究所副所长。研究方向：钙化防御基础与临床研究。任江苏省中西医结合学会肾病专业委员会主任委员，中国健康促进基金会苏皖赣血液净化血管通路联盟理事长，中国肾脏病大数据应用创新联盟常务副理事长，中国医药教育协会临床肾脏病学专业委员会全国常委，江苏省医师协会肾脏病分会副会长，南京医学会肾脏病分会副主任委员，江苏省医学会肾脏病专科分会常委，江苏省罕见病学会法布雷病组副组长，中国中药协会肾病中药发展研究专业委员会全国委员，中国研究型医院协会血液净化分会及CKD-MBD学组委员。先后主持国家自然科学基金4项、江苏省自然科学基金1项、江苏省重点人才项目1项、江苏省临床医学研究中心项目子课题1项。先后获得教育部科学技术进步奖二等奖、江苏省科学技术进步奖二等奖、中华医学科技奖三等奖项。

安徽医科大学第二附属医院肾脏内科CKD-MBD团队在王德光教授的带领下，长期致力于慢性肾脏病矿物质与骨异常核心领域的临床与基础研究。团队基于甲状旁腺切除、射频消融、放射性¹²⁵I植入等技术构建了针对难治性继发性甲状旁腺功能亢进的综合治疗体系，累计为全省2000余例患者解除病痛，手术数量居国内领先水平，相关成果获安徽省科技进步三等奖。团队主要成员王德光、王雪荣等在拟钙剂应用、血管钙化机制、危重症肾脏病等领域持续深耕，参与了《拟钙剂治疗维持性血液透析患者继发性甲状旁腺功能亢进症的中国专家共识》的编写。近年来，团队承担国家自然科学基金及省部级课题20余项，在SCI及核心期刊发表论文100余篇，多篇论文被国内指南或专家共识引用，1篇入选中国肾脏病领域高价值论文TOP100，先后荣获安徽省科技进步奖二等奖1项、三等奖2项。

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