治疗

最佳药物治疗是什么-抗血小板与抗凝剂？

隐源性卒中（包括PFO相关卒中）的二级预防药物治疗一直是一个争论不休的问题。对于静脉源性血栓栓塞，抗凝治疗应比抗血小板治疗更有效。然而，没有一项随机对照试验显示抗凝优于抗血小板治疗。在PICSS研究和WARSS子研究中，只有98名患者被归类为隐源性卒中。华法林组的事件似乎较少（RR，0.33[95%CI，0.07~1.49]），但差异不显著。在CLOSE试验中，361名患者随机接受抗血小板治疗或抗凝治疗（其中93%为华法林）。同样，与抗血小板治疗相比，抗凝治疗卒中的发生率无显著性差异（HR，0.44[95%CI，0.11~1.48]）。在NAVIGATE-ESUS试验中，要求所有参与者进行基线超声心动图检查。大多数是TTE，发泡试验很少，因此PFO可能计数不足。在534/7213（7.4%）例PFO患者中，没有足够的证据支持利伐沙班与阿司匹林在复发性缺血性卒中风险方面存在差异（HR，0.54[95% CI，0.22~1.36]），但将这些结果与PICSS和CLOSE的结果相结合的荟萃分析表明抗凝有好处。在RESPECT-ESUS试验中，在ESUS患者中检测到680/5388（12.6%）PFO，再次表明检测不足。阿司匹林和达比加群这两种治疗策略对PFO患者的二级卒中预防具有相似的效果。在对后4个试验的PFO相关卒中亚组进行的最新荟萃分析中，抗凝治疗与抗血小板治疗相比的优势降低，但仍有潜在优势，不过未达到统计学意义（RR，0.68[95%CI，0.42~1.08]，P=0.10，I2=0%；图3）。值得注意的是，在这4项试验中，只有CLOS试验是专为PFO相关卒中设计的，而其他试验纳入了被诊断为隐源性卒中或ESUS更广泛的患者，但后者年龄较大，血管病危险因素较多，存在其他潜在的卒中机制，因此如前面所述，此时发现的PFO可能只是巧合。

两项正在进行的研究继续比较ESUS患者的抗凝和抗血小板治疗：ATTICUS（NCT02427126）和ARCADIA（NCT03192215）试验。这些试验将进一步深入了解ESUS患者抗凝治疗的作用，并可能提供PFO患者的一些额外数据（不太可能解决目前的一些不确定性问题）。

关键性临床试验表明，闭合术优于药物治疗，但这个结论是闭合术和抗血小板治疗比较的结果。在试验水平的荟萃分析中，闭合术优于抗血小板治疗（n=2402）（OR，0.38[95%CI，0.17~0.84]），未观察到明显优于抗凝治疗（n=814）（OR，0.74[95%CI，0.20~2.74]）。对于需要长期抗凝治疗的患者，如血栓形成倾向、病因不明DVT或病因不明肺栓塞，闭合术的作用仍不确定。

筛选闭合术的最佳方法是什么？

所有试图量化PFO作为指数卒中病因可能性的尝试都是在最近公布的试验结果之前进行的。自2013年引入RoPE评分以来，该评分已广泛用于PFO隐源性卒中患者的评估。然而，由于数据来源的不一致性和异质性，它有一些局限性，它没有考虑到静脉血栓形成和反常栓塞的绝对风险随着年龄的增长而增加，而且它缺乏某些特征，如右心房压力的短暂增加（如卒中发病前的紧张或睡眠呼吸暂停）、并存的血栓栓塞病因和其他危险因素。该评分也未考虑与PFO相关的解剖特征。如上所述，它不能用来决定哪些PFO相关卒中患者可能从闭合术中获益。

2014年提出了ESUS这个术语，也就是经过合理的诊断评价后未找到病因的栓塞，并且把它作为一种独特的整体，这种分类方法比以前模糊的术语（比如隐源性或不明原因）更加贴紧临床。值得注意的是，后来的PFO闭合试验采用的隐源性卒中定义与ESUS相似。

2020年，随着PFO相关卒中作为一种特定病因卒中被提出来以后，有人建议采用一种改进的算法更新现有的缺血性卒中分类系统。该算法（PFO相关卒中病因可能性）依赖于：无其他主要缺血性卒中病因、RoPE评分、致病性心脏特征（大分流和ASA）、并发DVT或肺栓塞或PFO内原位血栓的极端情况。虽然该算法基于病理生理学和流行病学的综合数据，但有待正式验证。

TIA患者是否应考虑闭合术？

卒中和TIA的定义从单纯基于时间（大于或小于24小时的二分法）的时间分类法，演变为基于是否存在中枢神经系统永久性损伤证据的组织分类法。大多数PFO闭合术的RCT是在新定义发表之前启动的，纳入了诊断为TIA的患者，但试验要求这些 TIA 患者存在新发缺血性病变的放射学证据，因此实际上仅纳入了卒中患者。只有第一项RCT试验，CLOSURE I（NCT00201461）纳入了经典的基于时间的TIA患者，也就是即使神经影像学上没有发现病变，如果他们存在预先指定的临床症状：持续时间>10分钟，运动障碍，除孤立性口齿不清外的语言障碍，单眼或双眼失明，或明显的行走困难。较轻的症状不足以诊断TIA，除非同时伴有局灶性无力或多种症状。排除了偏头痛或其他类似症状的非典型TIA症状患者。

为什么把这些没有新缺血性病变证据的TIA患者排除在RCT试验以外，主要原因是为了确保不纳入模拟病患者，因为这些患者随后发生卒中的风险非常低，否则会降低了试验的效率和效力。无论是RESPECT试验，还是REDUCE（NCT00738894）或CLOSE试验，尚没有发表关于TIA患者的亚组分析结果。但是，可以预期，在RCT试验中观察到的总体RR降低可以推广到有明显TIA病史（排除模拟病）的患者。对于其他卒中机制（如颈动脉粥样硬化）导致TIA患者，其随后发生卒中的风险似乎低于卒中的患者，不过目前尚不清楚情况是否适用于PFO。如果是这样的话，那么TIA后闭合术的绝对益处可能会更小。TIA患者进行PFO闭合术之前，应由具有TIA专业知识的医生进行评估，以排除模拟病。