在ACC研究开展之前，肝内胆管癌术后辅助治疗领域长期处于“无共识、无特效药”的尴尬境地。这项研究证实卡瑞利珠单抗联合卡培他滨作为肝内胆管癌术后辅助治疗具有显著疗效与良好安全性，为破解这一临床困局带来了突破性方案。

研究背景：

目前，对于ICC术后辅助治疗的最佳策略尚未达成明确的共识。尽管吉西他滨为基础的化疗方案（如 BCAT和 PRODIGE-12试验）在辅助治疗中未能显示生存优势，但氟尿嘧啶类方案，如卡培他滨（BILCAP 试验）或 S-1（ASCOT 试验），在切除的胆道系统癌症患者辅助治疗中显示了生存获益。

 
近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）的进展催生了新的治疗策略。TOPAZ-1和KEYNOTE-966等试验表明，免疫疗法联合化疗在晚期胆道系统癌症中优于单纯化疗，这提示了其在辅助治疗中的潜在价值。本研究旨在评估卡瑞利珠单抗联合卡培他滨化疗作为切除术后ICC患者辅助治疗的疗效和安全性，以解决该患者群体对有效辅助策略的未满足临床需求。

研究方法：

ACC是一项在复旦大学附属中山医院开展的单臂、单中心、开放标签的Ⅱ期临床试验，共筛选66例患者，最终纳入65例符合标准的受试者。研究纳入了年龄在18~75岁、经病理确诊为R0切除的ICC患者，且分期符合AJCC（第 8 版，2017 年）的 ⅠB~Ⅲ期，或ⅠA期但为G3分级的患者。合格患者需无肝外转移，ECOG 体能状态评分为0或1，并具备足够的器官功能。术后4~8周，患者开始接受8个周期（21天每周期）的辅助治疗。

治疗方案为：静脉注射卡瑞利珠单抗（200 mg，在每个周期的第1天）联合口服卡培他滨（1250 mg/m²，每日两次，在第1~14 天，随后休息7天）。主要终点是无复发生存期（RFS）。

研究结果：

在2020年9月7日至2022年11月18日期间，共筛选了66例患者，65例患者入组并纳入全分析集（FAS）和安全性集。
 
复发情况：截至2024年11月19日的数据截止日，中位随访时间为33.73个月（IQR 24.86~40.38）。65例患者中36例（55%）发生ICC复发。在FAS中，中位RFS为24.29个月[95% CI 13.54个月~未达到（NR）]。
 
亚组分析显示，卫星结节[HR 2.51（95% CI 1.18~5.33）；P=0.017]和微血管侵犯[HR 3.58（95% CI 1.84~6.95）；P=0.0002]是与术后RFS相关的潜在不良因素。在FAS中，中位总生存（OS）未达到。2年OS率为80.0%，3年OS率为75.9%。

疗效数据

安全性最常见治疗相关不良事件（发生率≥10%）：反应性皮肤毛细血管内皮增生症（RCCEP）45例（69%），恶心21例（32%），手足综合征19例（29%）、瘙痒11 例（17%）、疲乏11例（17%）、头晕9 例（14%）；3级治疗相关不良事件发生在15例（23%）患者中。最常见的是胆红素升高[2例（3%）]。严重治疗相关不良事件（SAE）报告4例（6%），包括各1例3级心肌炎、3级肌痛、3级1型糖尿病和3级甲状腺功能减退症。无4级治疗相关不良事件或治疗相关死亡发生。

不良事件

 
肿瘤微环境（TME）预测因子：复发组患者的Ki67+恶性细胞浸润比例显著高于非复发组（P=0.0061）。高水平Ki67+恶性细胞的患者从辅助治疗中获益减少[HR 2.62（95% CI 1.30~5.27）；P=0.0053]。复发组患者的FOXP3+调节性T细胞浸润比例高于非复发组（P=0.0051）。FOXP3+调节性T细胞浸润升高的患者更容易复发[HR 3.08（95% CI 1.50~6.32）；P=0.0013]。空间分析CD8+T细胞总比例在非复发组中显著高于复发组（P=0.0170）。

TME复发预测因子

研究结论：

卡瑞利珠单抗和卡培他滨联合应用在肝内胆管癌切除患者的辅助治疗中显示出良好的活性和可接受的安全性。这种免疫化疗方案需要在更大规模的多中心试验中进一步验证。

樊嘉 院士

主要研究者

中国科学院院士

复旦大学附属中山医院名誉院长

上海市科学技术协会副主席
上海国际医学科创中心主任
复旦大学肝癌研究所所长
上海市肝病研究所所长、上海市肝脏肿瘤临床医学中心主任
复旦大学器官移植中心主任、复旦中山肿瘤防治中心主任
国家癌症中心肝胆肿瘤质控专家委员会主任委员
中国医师协会外科医师分会会长、中国医师协会外科医师分会肝脏外科医师委员会主任委员
中国临床肿瘤协会副理事长、中国抗癌协会副理事长、中华医学会常务理事
国家卫生健康委员会《原发性肝癌诊疗规范(2017、2019)》,《原发性肝癌诊疗指南(2022、2024、2026)》编写专家委员会主任委员
FACS、ASCO、SSO
长期致力于肝胆肿瘤外科临床诊疗、基础和临床转化研究及教学工作。首创肝癌门静脉癌栓多模式综合治疗技术；提出我国肝癌肝移植适应证“上海复旦标准”；系统解析了肝癌转移复发微环境调控分子机制，建立了肝癌和肝内胆管癌的分子分型及肝癌早诊与转移复发预测模型，并实现多项原创性的临床技术转化。以通讯作者含共同在Cell、Nature、Science、 Lancet、Cancer Cell、Annals of Oncology、Lancet Oncology、JCO、Cancer Discovery、Gastroenterology和Hepatology等发表SCI论文310余篇，H-index 106。作为第一完成人2次获国家科技进步奖二等奖，获教育部自然科学奖一等奖1项；作为主要参与者获2项国家科技进步奖二等奖和1项国家科技进步奖一等奖。
荣获谈家桢生命科学临床医学奖、何梁何利科技进步奖、吴阶平-保罗杨森医学药学奖、中国医师奖、十佳全国优秀科技工作者、全国十大我最喜爱的健康卫士、上海市先进工作者(劳模)、全国先进工作者(劳模) 、世界杰出华人医师霍英东奖、中国医院协会院长突出贡献奖等荣誉。

周俭 院士

主要研究者

中国科学院院士

肝肿瘤专家 
生物医学工程专家
中国医学科学院学部委员
复旦大学附属中山医院院长
上海徐汇区中心医院院长
中山医院肝外科主任
复旦大学肝癌研究所常务副所长

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