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2022年4月15日至21日是第28个全国肿瘤防治宣传周。以“癌症防治早早行动”为主题提高人们对癌症的重视程度。
为普及肿瘤防治知识、降低癌症负担，中国医学论坛报特策划《防癌早行动》栏目，其中《大咖讲防治》专题邀请国内肿瘤领域知名专家深入浅出讲解癌症防治。早诊早治、科学防癌，我们在行动！
武汉大学人民医院光谷院区肿瘤科
副主任，主任医师，博士，硕士生导师
国家卫生健康委员会能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会常委
中国临床肿瘤学会患者教育专家委员会常委
中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会委员兼肿瘤伴随诊断与治疗专家组副组长
中国抗癌协会中西医整合肿瘤专业委员会早期临床试验研究协作组副组长
湖北省临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会主任委员《CSCO ICIs相关的毒性管理指南》编写组专家《CSCO ICIs临床应用指南》编写组专家
以免疫检查点抑制剂（ICIs）为代表的新型免疫治疗在取得良好疗效的同时，一些新问题也伴随出现，如毒副反应如何处理、耐药机制及对策应对、寻找疗效预测标志物、免疫联合策略优化、特殊人群如何使用等，不仅困扰着广大的肿瘤科医生，也困扰着肿瘤患者及其家属。其中，关于免疫治疗的使用时长，目前在业内并无明确的共识。本文对此问题进行简要回答。
随着临床的广泛应用，研究者们逐步发现ICIs治疗存在不同的反应模式，包括持久反应、假性进展、超进展、分离反应和耐药等。不同的反应模式预后相差很大，相应的免疫治疗使用时长也各有不同。
有研究者将其定义为患者中位无进展生存（PFS）期超过同试验中接受相同药物治疗患者群中位PFS的3倍。接受ICIs治疗的患者中，持久反应可以持续长达数月或数年，甚至部分患者对ICIs的应答随时间推移而改善。
根据现有的研究和共识，对于接受ICIs治疗的晚期肿瘤患者，如果疗效达到完全缓解（CR）且经历至少半年的免疫治疗，在患者同意下，可以停药；
如果疗效达到部分缓解（PR）或疾病稳定（SD），在经历2年的免疫治疗后，可以考虑停药。
此外，如果ICIs停药（包括正常停药和因为其他原因停药）后仍有持久反应，在复发或进展时可以考虑重启ICIs治疗。
ICIs治疗后肿瘤可能出现短暂的体积增大或者病灶数量增加，随后出现PR或SD，这种现象被称为假性进展。假性进展通常在初次ICIs治疗后发生，发生率不超过10%，是相对少见的反应模式。
在诊断为假性进展后，满足以下条件可以考虑对这些患者继续ICIs治疗：
无严重免疫相关不良反应（irAEs）、患者耐受性好；治疗后肿瘤相关症状改善或快速进展患者症状维持稳定等。
部分接受ICIs治疗的患者在启动治疗后疾病进展加快，由此超进展的概念被提出。目前超进展没有标准化的定义。Champiat等将其定义为符合实体瘤疗效评价标准（RECIST）的进展、且治疗期肿瘤生长率（TGR）为治疗前的两倍及以上。
对于接受ICIs治疗的患者，临床医生一旦发现超进展，应立即停止ICIs治疗，迅速进行影像学检查，评估患者情况，确定挽救性治疗的方案。
分离反应表现为在接受ICIs治疗后，部分肿瘤病灶进展而另一部分缩小，这种反应模式类似化疗和靶向治疗的混合反应。
目前对于分离反应的临床处理尚未达成共识。
在条件允许的情况下，应该继续ICIs治疗，同时在一般状况较好的患者中考虑对进展性病灶进行局部治疗，比如放疗或手术。
可分为原发性耐药和获得性耐药，前者表现为肿瘤对ICIs治疗没有应答，后者表现为肿瘤最初对ICIs治疗应答，一段时间后肿瘤进展。
临床工作中出现ICIs治疗耐药时，通常停用免疫治疗并改用其他治疗方式；然而，若患者仅仅表现为缓慢进展，也可以保留ICIs治疗，同时联用化疗或抗血管生成治疗等。
ICIs治疗在取得良好疗效的同时，也可能出现一些irAEs。根据分级，采取不同剂量和剂型的糖皮质激素对其做出处理，同时可以考虑联用免疫抑制剂，irAEs通常能得到很好地处理。
处理irAEs与ICIs治疗并非完全矛盾。
在出现G1级irAEs，通常可以继续ICIs治疗，同时对毒副反应进行处理。
当出现G2级irAEs时，一般要暂停ICIs治疗，同时处理毒副反应；待irAEs处理妥当之后，可以考虑重启ICIs治疗。
在G3~G4级irAEs处理妥当之后，一般建议永不重启ICIs治疗。
不同器官的irAEs在处理完毕后，重启ICIs治疗时需要注意以下三点：
如果患者在irAEs出现之前，已经达到了CR或PR的疗效，在irAEs处理妥当之后，不必重启；反之，如果还未出现治疗应答，则应该考虑重启ICIs治疗。
重启ICIs治疗同样会导致irAEs再现，概率大约为50%；再现的irAEs既可能是以前出现过的症状，也可能是新的表现。因此，必须做到患者知情同意后再谨慎重启。
不同器官的irAEs的重启ICIs治疗原则不同。详见下表。
根据目前的临床研究，针对不同分期的肿瘤患者，ICIs的使用时长有所不同。简单总结如下：
通常需要使用ICIs治疗2年。2年之后，可以考虑停药；如果患者希望继续治疗，原则上也可以同意。
对接受同步放化疗后达到SD以上疗效得局部晚期NSCLC患者，使用ICIs巩固治疗1年。对其他瘤种尚缺乏足够的证据。
推荐在2~4周期ICIs联合化疗后，接受手术；术后给予1年的ICIs辅助治疗。包括NSCLC、三阴性乳腺癌等。
通常选择1年。如食管癌、乳腺癌、恶性黑色素瘤、尿路上皮癌、肾癌等。
中国医学论坛报 陆羡 整理
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