作者：东部战区总医院 国家肾脏疾病临床医学研究中心 全军肾脏病研究所 安玉 梁丹丹 刘志红 

摘要

Ⅰ型干扰素（IFN-Ⅰ）是一类具有抗病毒和抗肿瘤活性的细胞因子，近年来其在自身炎症和自身免疫性疾病发病中的作用日益受到重视。病毒感染、自身免疫性疾病、干扰素治疗等多种因素均可引起IFN-Ⅰ平升高，并通过直接和间接途径造成肾脏损伤。也有相当一部分患者因调节干扰素信号通路的基因功能异常导致IFN-Ⅰ水平升高，又称Ⅰ型干扰素病（T1Is）。研究表明原发性和继发性IFN-Ⅰ升高导致肾脏损伤的患者在肾组织病理上存在共同之处，可表现为塌陷型肾小球病、炎症性增殖、血管病变或管网状包涵体等。基因组医学的发展为深入了解和精准诊治这类疾病提供了新的思路和方向。

关键词

Ⅰ型干扰素；病毒感染；自身免疫性疾病；Ⅰ型干扰素病

Ⅰ型干扰素（IFN-Ⅰ）是一类广泛表达于人体有核细胞的细胞因子，在抗病毒、抗肿瘤和免疫调节中发挥关键作用。多种因素如病毒感染、自身免疫性疾病或使用干扰素治疗等均可引起IFN-Ⅰ反应失调，导致组织损伤和炎症反应。近年来随着基因测序技术的飞速发展，人们认识到一组由于调节IFN-Ⅰ信号通路的基因功能异常导致的以IFN-Ⅰ水平显著升高为核心发病机制的单基因病，又称为Ⅰ型干扰素病（T1Is）。研究表明这些原发（T1Is）和继发原因引起的IFN-Ⅰ水平升高均可导致肾脏损伤，且此类患者通常具有相似的组织病理学改变和临床表型。本文主要就IFN-Ⅰ相关肾脏损伤的诊治进展作一综述。

INF-Ⅰ介导肾脏损伤的机制

IFN-Ⅰ家族由IFN-α、β、δ、ɛ、κ、τ、ω和IFN-ζ等8种成员组成，其中人类IFN-α又有13种亚型。这一家族成员细胞表面受体均为IFN-α受体（包括IFNAR1和IFNR2）。人类几乎所有有核细胞均可产生IFN-Ⅰ并表达IFN-α受体。IFN-Ⅰ与其受体结合可激活下游JAK-STAT通路，使得干扰素诱导基因（ISGs）转录增加，发挥抗病毒、抗增殖和免疫调节功能。近年来IFN-Ⅰ在自身炎症和自身免疫性疾病中的作用日益受到重视。研究表明，外源性IFN尤其是IFN-α治疗可诱发系统性红斑狼疮（SLE），停药后临床症状好转。50%~80%的系统性红斑狼疮（SLE）患者可检出外周血单个核细胞IFN信号表达增强，且IFN-Ⅰ水平与疾病活动度、复发风险及特定表现如狼疮性肾炎（LN）相关。除SLE外，干燥综合征、系统性硬化、类风湿性关节炎等多种自身免疫性疾病也可观察到IFN-Ⅰ反应增强。IFN-Ⅰ在病毒感染介导的免疫反应和肾损伤中也起着关键作用。

根据产生机制，可将IFN-Ⅰ升高分为原发（T1Is）和继发两类，后者包括自身免疫性疾病、病毒感染、干扰素治疗等。T1Is则是由于相关基因突变导致内源性核酸代谢、感应、信号传导增强或IFN-Ⅰ轴的负向调控失效等，导致的机体对自我与非我的识别障碍，而出现自身炎症和自身免疫的表型。自Crow 教授在2011年首次提出T1Is概念以来，对此类疾病的认识不断加深，已知的T1Is相关基因由最初的7个增加到近40个，相关的临床表型也在不断拓展（表1）。但无论哪一种致病基因导致的T1Is，IFN-Ⅰ的异常活化不单是其疾病表现或生物标志物，更是其核心致病机制。

IFN-Ⅰ导致肾脏损伤的机制主要如下：

（1）间接作用，IFN-Ⅰ可激活炎症细胞，释放细胞因子和其他炎症介质，扩大炎症级联反应，并导致自身抗体和免疫复合物的形成，造成肾脏损伤。除浆细胞样树突状细胞可在肾脏释放大量IFN-Ⅰ外，肾脏固有细胞也是其产生的主要来源；

（2）直接作用，IFN-Ⅰ直接与肾脏固有细胞表面的IFNα受体结合，造成肾脏损伤。如IFN-α可诱导内皮细胞和肾小管上皮细胞凋亡；IFN-Ⅰ可诱导系膜细胞表达转化生长因子β（TGF-β）、MMP-9和TIMP-1，促进系膜细胞增殖和细胞外基质合成；IFN-Ⅰ还可促进足细胞丢失并抑制其修复等；

（3）影响遗传易感性，对携带载脂蛋白L1（APOL1）风险等位基因的患者，IFN-Ⅰ可增加其肾脏损伤的易感性。

肾脏损伤病理表现

IFN-Ⅰ相关肾脏损伤的典型病理类型包括塌陷性肾小球病及足细胞病、各种炎症性增殖性病变，以及血管病变等。由于致病基因不同，T1Is受累脏器和临床表型具有异质性，可表现为中枢神经系统受累（如基底节钙化、脑白质病变等）、血管病表现（如冻疮样皮疹、肢端坏疽等）、关节病变、肌炎、间质性肺炎、周期性发热或自身免疫病如SLE样表型等。近年来发现部分T1Is也伴有肾脏损伤，其肾脏病理改变类似于继发性IFN-Ⅰ相关肾脏损伤。

塌陷性肾小球病及足细胞病 塌陷性肾小球病光镜下表现为肾小球毛细血管袢塌陷，壁层上皮细胞增生，形成假新月体，部分病例还伴有肾小管微小囊性扩张，免疫荧光很少或无免疫沉积物（图1A、B）。塌陷性肾小球病是病毒感染[如人类免疫缺陷病毒（HIV）、丙型肝炎病毒等]、IFN药物治疗和APOL1风险等位基因携带患者最常见的病理类型。HIV相关肾病是一种典型的足细胞病，临床表现为快速进展的肾病综合征，光镜下多表现为塌陷型局灶节段性肾小球硬化，并伴突出的肾小管间质病变。使用IFN治疗引起塌陷性肾小球病往往在治疗1年内出现，停药以及给予糖皮质激素治疗能改善病情。对于APOL1风险等位基因携带患者，IFN-Ⅰ能上调APOL1，进而导致肾小球上皮细胞自噬和线粒体稳态破坏，因此这些患者在经历二次打击如病毒感染之后，更易出现塌陷性肾小球病。少数SLE患者也可表现为狼疮足细胞病。

T1Is患者中，干扰素基因刺激蛋白（STING）相关婴儿期起病血管病（SAVI）和Aicardi-Goutières综合征（AGS）也有合并塌陷性肾小球病的报道。STING是一种介导胞质核酸感受器环磷酸鸟苷-腺苷合酶活化的关键信号转导分子，研究表明STING的激活可使小鼠出现足细胞的丢失和蛋白尿。在已知介导核酸传感通路分子中，只有STING同时在糖尿病肾脏疾病和Alport综合征小鼠模型中上调，并介导足细胞损伤。抑制STING的活化可延缓小鼠肾脏病的进展。

炎症性增殖性病变 炎症性增殖性病变以LN为代表，光镜下可表现为肾小球系膜增生性病变、毛细血管内增生性病变、毛细血管外增生性病变、膜增生性病变，以及膜性病变。免疫荧光常见多种免疫球蛋白及补体沉积，沉积部位包括肾小球，肾小管间质及血管（图1C、D）。此外，IFN治疗尤其IFN-α也能诱发SLE，且与其他药物性狼疮相比，IFN-α更易导致LN。

T1Is患者中亦可见此类肾脏病理改变，比如外壳蛋白复合物亚基α（COPA）综合征患者可出现肾小球系膜增生性病变、IgA肾病、伴抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）阳性的免疫复合物介导的肾小球肾炎、LN、肾小球膜性病变等多种肾脏病理改变。脊柱软骨发育不良伴免疫调节异常（SPENCD）、单基因SLE以及AGS亦见引起LN的报道。DANSEII缺乏可引起肾小球膜增生性病变。此外，有文献报道SAVI患者表现为ANCA阳性的寡免疫复合物性新月体肾炎。

血管病变 血管病变包括血栓性微血管病（TMA）和结节性多动脉炎。这两种血管病变都能导致缺血性肾病（图1E、F）。继发性IFN-Ⅰ相关疾病包括IFN治疗、病毒感染和SLE都能引起TMA。IFN-β治疗多发性硬化常常导致血栓性微血管病（TMA）发生，其常常出现于药物长时间暴露后，从开始使用药物至出现TMA的平均时间约为7年，与药物剂量相关。

T1Is患者中有部分基因如STAT2突变导致TMA的报道。腺苷脱氨酶 2 缺乏症（DADA2）患者是由于ADA2基因突变所致，既往曾报道多例DADA2患者出现结节性多动脉炎，表现为肾动脉及其主要分支的狭窄或动脉瘤、血栓栓塞、肾梗死、肾内小动脉受累，并导致缺血性肾病。

管网状包涵体  管网状包涵体是在电镜下观察到的、主要位于内皮细胞胞浆的特殊超微结构，是一种扩张的、分支呈管网状聚集的内质网，目前认为由IFN水平升高所致，因此又称“IFN印迹”（图1G、H）。其多见于SLE，也见于病毒感染、IFN治疗继发的肾小球疾病者，在AGS患者的皮肤活检中亦能见到。DDX58基因编码RIG-I蛋白，可识别胞质中的短病毒双链RNA，启动IFN-Ⅰ反应。本中心既往报道5例由DDX58基因R109C突变导致LN的病例，所有患者肾活检病理均表现为肾小球增殖性病变，其中2例表现为肾小球膜增生性病变，2例为肾小球局灶增生性病变，1例为肾小球弥漫毛细血管内增生性病变，所有患者免疫荧光均见大量免疫复合物沉积，其中4例在电镜下见肾小球内皮细胞中管网状包涵体。

不同类型的IFN-Ⅰ相关肾组织病理改变可能与IFN-Ⅰ应答发生的部位不同有关。黏病毒抗性蛋白A（MXA）是一种由IFN-Ⅰ选择性诱导产生的抗病毒多肽，其表达可提示IFN-Ⅰ反应。在表现为塌陷性肾小球病的T1Is患者肾脏壁层上皮细胞和假新月体中可检测到MXA的表达，而在表现为增殖性肾小球肾炎的单基因SLE患者中，MXA在肾小球内皮细胞和浸润性炎性细胞高表达，壁层上皮细胞不表达。增殖型LN肾脏MXA的表达要高于非增殖型LN。既往报道在DNASE1L3突变导致的单基因SLE患者中，可观察到血栓性微血管病变和肾小球外小动脉内皮细胞中MXA的高表达。IFN-Ⅰ作用于肾脏不同部位的具体机制目前还不明确。

诊断与鉴别诊断

目前，对T1Is的诊断在很大程度上取决于对本病症的认识。虽然T1Is的临床表型通常为系统性，但缺乏疾病特异性。诊断需综合评估患者临床表现、实验室检查和影像学改变、血清学指标及相关基因检测结果。对于起病年龄较早、反复发热、冻疮样皮疹、基底节钙化或其他中枢神经系统异常，伴炎症指标升高、持续低补体血症或其他自身免疫现象的患者，应警惕T1Is可能。体液中（外周血、脑脊液等）IFN-Ⅰ表达水平升高有助于T1Is的诊断，并与其他自身炎症性疾病如白细胞介素1（IL-1）介导的炎症小体病、核因子κB（NF-κB）介导的非炎症小体相关疾病鉴别。如IFN-α检出效率不高，还可通过实时定量PCR检测ISGs的表达状况，通过计算ISGs表达分数来判断是否存在IFN表达水平的上调。

临床疑诊T1Is且IFN-Ⅰ表达水平升高的患者，应详细询问病史，如干扰素用药史、病毒感染史等，以排查IFN-Ⅰ升高的继发原因。SLE等自身免疫病易与T1Is的症状相混淆，且T1Is本身也可表现为狼疮样症，临床上容易满足于SLE的诊断，而忽视对其潜在病因的搜寻。筛查相关致病基因是明确T1Is诊断的关键步骤。可选择基于二代测序技术的靶向基因panel测序、全外显子测序和全基因组测序。阳性家族史有助于T1Is的诊断，但不同突变基因的外显率之间存在很大差异，同一家系中也可出现不同表型。据报道，IFIH1突变的患者，13.5%的个体临床无症状，而对于COPA突变的个体，临床外显不全的比例约为30%。这种外显不全的现象可能与基因缺陷的严重程度、遗传修饰和表观遗传修饰、环境暴露及嵌合体存在等因素有关。

拟诊为T1Is的患者，应完善尿液和肾功能检查明确有无肾脏受累。典型的肾组织病理改变如塌陷性肾小球病、增殖性肾炎、血栓性微血管病，超微结构下见管网状包涵体形成，肾组织MAX染色阳性，支持IFN-Ⅰ相关的肾脏损害。

治疗

对于继发性IFN-Ⅰ相关肾脏损伤，针对原发病因进行治疗通常反应较好，如病毒干扰所致者采用特异性抗病毒治疗，外源性IFN治疗诱发者停用相应药物，自身免疫性疾病所致者采用糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗等。但目前对T1Is的治疗仍有争议。既往研究表明，传统改善病情的抗风湿药、IL-1受体拮抗剂、IL-6受体单抗、TNF-α单抗及抗CD20单抗对于T1Is并无显著疗效。糖皮质激素具有抑制ISGs转录和IFN-Ⅰ分泌的作用，可在疾病早期或复发时使用，长期大量应用则应注意药物相关不良反应。基于T1Is的发病机制，其治疗策略应当个体化（图2）。

靶向内源性核酸产生 内源性核酸的异常积累是刺激IFN-Ⅰ不断产生的始动因素。抗反转录病毒治疗可通过抑制反转录元件，减少内源性核酸的产生，因而可能对T1Is患者有效。以往有文献报道采用阿巴卡韦、拉米夫定、齐多夫定三联治疗11例AGS患者，结果显示IFN信号水平显著下降，但未报道患者肾脏受累情况。

直接靶向INF-Ⅰ 目前有两种人源化抗IFN-α单抗在SLE患者开展了临床试验，其中rontalizumab的Ⅱ期临床试验因未能达到主要终点的改善而被停止了。sifalimumab的Ⅱb期临床试验观察到主要终点SLE应答指数4的改善，且在IFN-Ⅰ信号水平较高的患者中效果更明显。尽管其在SLE患者中的临床试验因疗效具有种族差异性而被停止，但这一结果仍显示了它在T1Is患者中的应用潜力。

靶向IFN-Ⅰ受体 抗IFNAR1单抗阿尼鲁单抗可阻断包括IFN-α、IFN-β在内的所有IFN-Ⅰ，现已获美国食品与药物监督局（FDA）批准用于接受过标准治疗的中重度SLE患者。Ⅲ期临床试验表明，阿尼鲁单抗可显著降低基于英国狼疮评估组（BILAG）的SLE综合评价指数，降低疾病活动度并减少激素用量，事后分析显示这一作用仅在IFN信号水平较高的患者具有显著性差异，在IFN信号水平较低的患者，阿尼鲁单抗组与安慰剂组相比无统计学差异。另一项纳入147例活动性增殖型LN患者的Ⅱ期随机对照试验则表明，与安慰剂组相比，在标准治疗基础上加用阿尼鲁单抗在治疗52周时尿蛋白下降平均幅度方面无差异，但阿尼鲁单抗强化治疗组达到肾脏完全缓解的患者比例更高（45.5% vs 31.1%），治疗组带状疱疹的发生率也更高（16.7% vs 8.2%）。目前还没有关于阿尼鲁单抗治疗T1Is的报道。

JAK抑制剂 JAK抑制剂如巴瑞替尼、鲁索替尼、托法替布等是一类新型口服小分子药物，可选择性抑制JAK激酶，阻断IFN下游信号转导，从而广泛应用于类风湿性关节炎、银屑病、炎症性肠病、强直性脊柱炎等免疫介导的炎症性疾病。一项纳入314例SLE患者的Ⅱ期临床试验结果显示巴瑞替尼可改善SLE患者疾病活动度指数（SLEDAI-2000），提高SLE应答指数（SRI-4），降低SLE复燃指数（SFI）。但该研究中仅有约8%的受试者有肾脏受累且未纳入重型LN患者。但在巴瑞替尼治疗SLE的两项Ⅲ期临床试验（BRAVEⅠ和Ⅱ）中，仅有一项（BRAVE Ⅰ）达到了主要终点，即巴瑞替尼4 mg治疗活动性SLE第52周时SLE应答者指数（SRI-4）显著缓解，且两项研究也均未达到关键的次要终点。然而，一项巴瑞替尼治疗T1Is的研究显示，治疗后ISGs表达下降，其中67%的患者每日症状评分改善，71%患者激素用量减少， 28%患者达到完全缓解（定义为每日症状评分<0.15，停用激素且C反应蛋白<5 mg/L）。该研究仅有1例患者有肾脏受累，且未描述治疗前后肾脏改善情况。

个案报道显示JAK抑制剂可改善T1Is患者的皮肤症状、血管病变和神经系统改变。但有关肾脏损害的治疗效果数据较少。有报道一名SAVI综合征的患儿出现少量蛋白尿、镜下血尿，伴高血压，使用鲁索替尼治疗后尿检转阴。另有一例表现为银屑病样皮疹、进行性肌无力、大脑皮层及基底节多发钙化伴弥漫性肺间质病变的AGS患者，肾脏表现为大量蛋白尿、低蛋白血症，肾活检提示系膜增殖性病变，免疫荧光满堂亮，使用托法替布治疗后蛋白尿下降，皮疹及肺功能改善，但肌无力症状改善不明显。另一例AGS患儿10岁时出现蛋白尿、高血压，逐渐进展至肾功能不全，多种免疫抑制剂治疗无效，肾活检提示塌陷性肾小球病，使用鲁索替尼治疗3个月后进展至终末期肾病。该患者接受肾移植后肾功能恢复，蛋白尿消失。我们既往使用巴瑞替尼治疗一例DDX58突变所致LN的患者，该患者病理表现为增殖型病变，使用激素和多种免疫抑制剂治疗曾部分缓解，但反复复发，抗核抗体高滴度阳性，补体水平持续偏低，伴IFN-Ⅰ水平显著升高，换用巴瑞替尼维持后炎症指标和ISGs表达显著下降，尿检少量蛋白尿。

小结

IFN-Ⅰ是多种自身炎症性疾病和自身免疫性疾病的关键致病介质，并且在这类疾病所致的肾脏损伤中发挥重要作用，值得关注和深入研究。T1Is是一类新近认识的疾病，对它的研究也刚刚开始。无论是其定义命名，还是发病机制及诊断治疗尚存在很多需要进一步研究阐明的问题。基因组医学的发展为我们研究认识这类疾病开辟了新的途径，也为疾病的精准诊治提供了新的思路和努力的方向。

参考文献：略

来源：东部战区总医院供稿，摘自《肾脏病与透析肾移植杂志》