目前已有多种免疫检查点抑制剂获批用于晚期或复发性子宫内膜癌的治疗，然而免疫单药治疗的临床获益有限，探索免疫联合化疗、放疗、靶向治疗、双免治疗等模式的研究逐渐成为热点。

今年4月《临床肿瘤学杂志》（简称JCO）在线发表了KEYNOTE-775的最新研究结果，进一步对仑伐替尼联合帕博利珠单抗这一“可乐组合”用于治疗晚期子宫内膜癌的数据进行了更新。

图源：JCO, online 14 April 2023

研究共计纳入了827例晚期、转移性或复发性子宫内膜癌患者，被随机分配至仑伐替尼联合帕博利珠单抗组（n=411）或单纯化疗组（n=416），其中包括697例为错配修复蛋白表达正常（pMMR）和13例错配修复缺陷（dMMR）患者，这些患者在铂类化疗治疗后出现疾病进展。

研究组的中位随访时间为18.7个月，对照组为12.2个月。研究组相比对照组的中位PFS期更长，分别为7.3个月和3.8个月；且试验组的中位OS期更长，分别为18.7个月和11.9个月。在pMMR人群中，OS数据仍然有利于仑伐替尼/帕博利珠单抗组，分别为18.0个月和12.2个月。ORR方面，两组分别为32.4%和 15.1%。并且没有新发安全事件。

总之，pMMR和所有患者中均能够观察到仑伐替尼联合帕博利珠单抗组的OS、PFS、ORR均有明显获益。

今年ESMO大会上针对子宫内膜癌的一线治疗相关研究报道较多，也主要集中于化疗联合免疫治疗。其中，ENGOT-EN6-NSGO/GOG-3031/RUBY研究结果再公布，即Dostarlimab联合化疗治疗原发性晚期或复发性子宫内膜癌，并通过分子分型分析无进展生存期和总生存期。

图源：ESMO 2023

在Ⅲ期RUBY试验（NCT03981796）中，Dostarlimab联合卡铂-紫杉醇（CP）对比CP治疗在错配修复基因缺陷型/微卫星高度不稳定型（dMMR/MSI-H；HR=0.28）和总体人群（HR=0.64）中表现出PFS期获益，且OS期趋势（HR=0.64）提示潜在获益。

此次再分析的494例入组并随机的受试者中，400例（81.0%）受试者的突变数据可获得用于分析，包括5例（1.25%）POLEmut、91例（22.75%）dMMR/MSI-H、88例（22.00%）TP53mut和216例（54.00%）NSMP。在dMMR/MSI-H、TP53mut和NSMP亚组中，Dostarlimab联合CP治疗显示出一致性的PFS和OS获益，但在dMMR和TP53mut组受试者中PFS和OS获益更为显著。至数据截止时，POLEmut受试者各组均未出现疾病进展。且整体研究并未发现新的安全性信号。

图源：ESMO 2023

在纳入意向治疗人群的549例患者中，125例（22.8%）是dMMR肿瘤，352例（64.1%）是子宫内膜样癌；其中369例（67.2%）是复发患者，原发Ⅳ期患者为148例（82.2%）。在dMMR人群中，标准治疗联合阿替利珠单抗显著改善了PFS (HR 0.36；95% I：0.23~0.57；P=0.0005; 阿替利珠单抗 对比安慰剂 中位PFS期：未达到 对 6.9个月)。此外，在全人群中也观察到了PFS获益（HR 0.74；95%CI：0.61~0.91；P=0.0219; 阿替利珠单抗对比安慰剂 中位PFS期: 10.1个月对 8.9个月)。安全性方面，阿替利珠单抗组与安慰剂组的3级不良事件发生率分别为66.9%和63.8%，且安全性是可控的。

DUO-E/GOG-3041/ENGOT-EN10 Ⅲ期临床研究是一项新诊断晚期或复发子宫内膜癌患者使用度伐利尤单抗联合卡铂/紫杉醇化疗后度伐利尤单抗±奥拉帕利一线维持治疗的Ⅲ期临床研究，在2023 ESMO大会中报道了研究的PFS主要分析结果以及首次OS中期分析。

该研究是一项三臂、随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅲ期临床试验。纳入718名既往未经一线化疗的新诊断Ⅲ期或Ⅳ期或复发性子宫内膜癌患者，其中有接近30%的亚洲患者。受试者按1:1:1随机分配至A组（紫杉醇/卡铂+安慰剂治疗，安慰剂维持治疗）、B组（紫杉醇/卡铂+度伐利尤单抗治疗，度伐利尤单抗维持治疗）、C组（紫杉醇/卡铂+度伐利尤单抗治疗，度伐利尤单抗+奥拉帕利维持治疗）。研究的双重主要终点分别是度伐利尤单抗单药组（Arm B）与度伐利尤单抗+奥拉帕利组(Arm C)的PFS。

图源：2023 ESMO

此次中期结果发现，在意向性治疗分析（ITT）人群，度伐利尤单抗单药或联合奥拉帕利，中位无进展生存（mPFS）期分别为10.2个月、15.1个月，优于单独化疗组（mPFS期：9.6个月）。dMMR和错配修复功能完整（pMMR）的患者，度伐利尤单抗单药或联合奥拉帕利mPFS期均高于单独化疗组。

dMMR人群中，度伐利尤单抗单药组mPFS期未达到 , 疾病进展风险显著降低了58%; 而度伐利尤单抗联合奥拉帕利组mPFS为31.8个月，疾病进展风险显著降低了59%。

pMMR人群中度伐利尤单抗单药组，mPFS 9.9个月，度伐利尤单抗联合奥拉帕利mPFS为15个月，疾病进展风险显著降低了43%。提示在pMMR患者中，联合奥拉帕利维持治疗可进一步提高患者PFS。

进一步根据PD-L1状态进行亚组分析，PD-L1阳性（TAP≥1%）亚组中，度伐利尤单抗单药或联合奥拉帕利组的PFS均有获益 (9.5个月 对 11.3个月 对 20.8个月)，疾病进展风险分别下降37%和58%。虽然在本次分析时，OS中期分析数据尚不成熟，但度伐利尤单抗单药组和度伐利尤单抗+奥拉帕利组两种治疗方案相较于单纯化疗组均有较好的获益趋势。

作为首个免疫疗法联合PARPi的全球Ⅲ期试验，DUO-E研究证明了免疫疗法与PARPi相结合可为新诊断晚期或复发性子宫内膜癌患者带来显著临床获益。但DUO-E研究入组人群于NRG-GY0185和RUBY6研究存在不同，DUO-E和RUBY研究纳入了癌肉瘤患者；且DUO-E亚洲人群占比接近30%，而RUBY研究仅为3%，NRG-GY018占比5%；此外，DUO-E入组Ⅲ期患者较少。期待后续研究随访时间和数据成熟度更新，可以深入探索可能从治疗方案中获益的合适人群，从而为临床诊疗提供更多价值。

2023 ESMO大会中，STRO-002-GM1 Ⅰ期剂量扩展队列研究更新结果发布。STRO-002（Luveltamab tazevibulin）是一种抗叶酸受体 α (FolRa) 抗体偶联药物 ，研究旨在评估其在复发性子宫内膜癌治疗中的疗效与安全性。

在Ⅰ期研究完成后，通过剂量扩展研究，纳入了≥1线含铂或免疫治疗方案后进展的转移性EEC（总共≤3线，平滑肌肉瘤、间质肉瘤、癌肉瘤除外），且FolRα表达≥1%。STRO-002剂量为5.2 mg/kg q3w。对于既往接受过盆腔照射的患者，Luveltamab剂量改为4.3 mg/kg q3w。主要研究终点是ORR。

图源：ESMO2023

在17名受试者中，8例受试者接受5.2 mg/kg剂量, 9例接受4.3 mg/kg剂量。中位暴露时间为12（范围3~38）周。17例患者中有5例（29%）患者接受≥5个疗程的治疗。

在有效性方面，FolRα>25%受试者中，PR率为29%，DCR为86%；FolRα≥1%受试者中，PR率为19%，DCR为69%。安全性方面，最常见的3级及以上不良事件是中性粒细胞减少（53%）、贫血（24%）和关节痛（18%）。无3级眼部不良事件, 出现1例大于3级肺部不良事件（新冠感染）。一例患者因不良反应停药（关节疼痛3级）。

因此，STRO-002治疗FolRα表达EC，在低表达和高表达患者中均显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，为复发型子宫内膜癌患者提供了一种新的靶向治疗选择，并且为进一步研发提供了依据。

总结与展望

吴小华教授

今年在各大专业的肿瘤学领域的学术会议中所报道的有关妇科肿瘤的研究均充分显示出创新性和合理性，研究结果真实，对指导临床实践发挥了重要作用。

无论是卵巢癌初始治疗后的维持治疗、抑或是卵巢癌复发后的治疗，在本年度专业性学术会议中均有不同的研究给出不同的答案；宫颈癌的研究中免疫治疗的前移给更多患者带来临床获益的希望；生物标志物指导下的免疫单药或联合治疗已成为晚期或复发性子宫内膜癌的标准治疗。

大会上所展示的各项临床研究结果极有可能促使监管机构批准/更改新疗法。这些研究为妇科肿瘤的患者提供了接受先进疗法的条件，帮助延缓肿瘤复发的时间，让患者在获得良好的生活质量的同时延长生命。

以往国内缺乏高质量、系统性的临床研究以及具有全球影响力的研究成果，能够真正改写国际指南并优化临床实践的研究更是少之又少。令人欣慰的是，有影响力的国际大会中越来越不乏来自中国临床工作者的声音，这代表国内妇瘤领域科研水平正逐渐得到国外同行的高度认可。

我们在临床实践过程中，应汲取国内外指南中的精华，取长补短，并优先参考基于中国人群的研究数据，力争为每位妇科肿瘤患者提供符合指南推荐原则的个体化精准治疗。未来也期待国内有更多高质量的临床研究不断涌现，为全球妇科肿瘤临床实践贡献中国力量。

审阅丨复旦大学附属肿瘤医院 吴小华 朱俊