【一】sST2在CKD合并心力衰竭患者诊治中的价值

心力衰竭是CKD患者的常见合并症。常用的一些心脏标志物，如肌钙蛋白和利钠肽，其血清水平除了受心功能影响外，还与肾功能有关。因此，传统的心脏生物标志物对伴肾功能不全的心力衰竭诊治的指导价值受到限制。Mueller等^[11]研究发现，与健康对照人群相比，无共病的心力衰竭患者、无共病的急性肺炎患者、无共病的慢性阻塞性肺疾病患者、心力衰竭合并肺炎患者和脓毒症患者的血清sST2浓度的中位值分别增加了2.5、3.5、5.0、5.8和70倍，而无共病的CKD患者血清sST2水平无明显升高，提示用sST2作为判断CKD患者心力衰竭发生风险指标受肾功能影响较小。德国慢性肾病(German Chronic Kidney Disease，GCKD)研究^[12]同时观察了219例CKD患者血清生长分化因子15(growth differentiation factor 15，GDF-15)、心脏型脂肪酸结合蛋白(heart-type fatty acid-binding protein，H-FABP)、胰岛素样生长因子结合蛋白2(insulin-like growth factor-binding protein 2，IGF-BP2)、可溶性尿激酶纤溶酶原激活物和sST2等5种心血管生物标志物水平，发现前4种标志物水平在CKD患者中均显著升高，其中严重肾功能减退[eGFR<30 mL/(min·1.73 m2)]者上述标志物水平增高2.0～4.4倍，而sST2不受肾功能下降或有无蛋白尿的影响，认为其对CKD伴发心血管疾病患者的治疗有更好的指导价值。慢性肾功能不队全列(Chronic Renal Insufficiency Cohort，CRIC)研究^[13]是一项前瞻性、多中心研究，共有3314例参与者，旨在了解基线血清心脏生物标志物水平与CKD患者发生心力衰竭间的关系；研究结果显示，较高的氨基末端脑钠肽前体(N-terminal pro B-type natriuretic peptide，NT-proBNP)、高敏肌钙蛋白T(high-sensitivity troponin T，hsTnT)和GDF-15与射血分数降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)发生的关系更密切，而较高水平的NT-proBNP、GDF-15和sST2与射血分数保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)的发生相关^[3]。应用此队列还观察了非终末期CKD患者血清sST2等心脏标志物水平的动态变化与新发心力衰竭和心房颤动(简称房颤)的关系，结果显示，基线NT-proBNP水平增高与心力衰竭和房颤的发病风险增加显著相关，而sST2水平增高仅与心力衰竭的发生相关^[4]。Lashkul等^[5]分析了缺血性心力衰竭伴房颤患者的血清sST2与肾功能的关系，共纳入113例NYHA心功能Ⅱ至Ⅳ级的缺血性心脏病患者，监测其血清sST2、金属蛋白酶抑制因子1(tissue inhibitor of metalloproteinases-1，TIMP-1)和胱抑素C水平及超声心动图，结果显示，与不合并房颤的心力衰竭患者相比，合并房颤的心力衰竭患者的血清sST2水平显著升高，其胱抑素C较高而eGFR较低；在缺血性心力衰竭和房颤患者中，sST2水平升高与胱抑素C水平相关，并与胶原稳态异常标志物TIMP-1、左心室E/e’比值和左心房容积指数相关。上述研究提示，血清sST2水平升高与心力衰竭相关，尤其对HFpEF可能有较高的诊断价值，但在合并房颤时其诊断能力有限。堪萨斯城心肌病调查问卷(Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire，KCCQ)主要用于了解心力衰竭患者的活动耐量和生活质量，也有助于发现亚临床心力衰竭。多中心、前瞻性CRIC队列研究^[6]旨在探索不伴心力衰竭的CKD患者中心脏生物标志物与KCCQ评分的关系，结果显示：在2873例参与者中，GDF-15和半乳糖凝集素-3与KCCQ评分<75分显著相关，经多变量校正后，sST2、hsTnT和NT-proBNP与KCCQ评分<75分不相关；在基线KCCQ评分≥75分的2132例患者中，经多变量校正后，GDF-15、hsTnT和NT-proBNP与KCCQ评分降低(随访期间降至75分以下)有关，而半乳糖凝集素-3和sST2与KCCQ评分<75分降低无关。该研究结果提示，相比于GDF-15、半乳糖凝集素-3、NT-proBNP、hsTnT等，sST2反映CKD患者心力衰竭健康状态早期症状变化的能力较差。

为了探讨ST2在CKD合并心力衰竭中的作用机制，Chade等^[7]通过双侧肾血管病变和血脂异常诱导了合并心力衰竭的猪CKD模型。该CKD模型发生了肾功能减退，伴心脏重量增加、左室肥厚、左心室舒张功能障碍、左室应变异常、肾和心脏组织纤维化，以及循环TNF-α和IL-33水平升高，但血sST2水平不变，肾和心脏ST2表达增加；肾内注射核因子κB(nuclear factor κB，NF-κB)抑制剂后，上述指标得到改善，并伴有sST2表达增加，表明抑制肾脏炎症可通过增强IL-33以减轻心脏异常。据此推断，可能存在NF-κB-TNF-α-IL-33/ST2相互作用介导的肾-心脏炎症轴。

【二】 sST2对肾脏疾病患者心血管不良事件风险的预测价值

CKD患者发生心血管疾病的风险显著增加。Plawecki等^[8]对214例CKD患者进行了回顾性研究，旨在评估循环sST2水平对心功能不全的诊断价值及对复合终点(主要为不良冠状动脉事件)发生风险和病死率的预测价值，结果显示：血清sST2水平与年龄和eGFR无关，与左心室质量指数、左心房内径和体积指数相关；与其他心脏生物标志物相比，sST2并不会提高死亡和(或)心血管事件(cardiovascular events，CVE)的风险预测价值，将sST2纳入临床评分系统有助于CKD患者的CVE和(或)死亡风险分层；与hs-cTnT和NT-proBNP依赖于eGFR不同，sST2独立于eGFR与心脏重构相关。对200例肾移植候选患者的单因素分析研究^[9]显示，sST2水平升高与复合结局相关，但在纳入年龄、糖尿病、既往CVE病史和心肌肌钙蛋白T(cardiac troponin T，cTnT)水平升高后，sST2没有改变复合终点风险预测模型的效能，sST2水平升高在肾移植候选患者中与CVE相关的变量显著相关，与CVE和(或)死亡的复合结局风险增加相关，但并不独立于cTnT。西雅图肾脏研究及临床表型和资源生物样本库研究^[10]发现，sST2水平与心力衰竭及动脉粥样硬化性CVE无关，但与死亡率显著相关，CKD患者合并循环sST2、GDF-15、半乳糖凝集素-3水平较高的成人死亡率更高。CRIC研究对慢性肾功能不全成人患者队列的横断面和2年随访观察研究显示，NT-proBNP、hsTnT、GDF-15和sST-2水平升高与更高的全因死亡和心血管死亡风险独立相关^[11]。此外，对CRIC队列中2732例轻至中度CKD患者的研究^[12]发现，在调整多个潜在混杂因素后，血sST2、NT-proBNP、hsTnT和GDF-15水平与动脉粥样硬化疾病(定义为心肌梗死、脑卒中或外周血管疾病)的发病显著相关。研究者还对3048例参与CRIC的患者进行了横断面分析，所有入选者在基线时无房颤、房室传导阻滞、束支传导阻滞或安装起搏器，分析血清sST2、半乳糖凝集素-3、GDF-15、NT-proBNP和hsTnT与基线心电图异常(PR间期>200 ms、QRS间期>100 ms和QTc间期延长)的相关性，结果显示，hsTnT水平与PR间期延长、QRS延长和QTc延长相关，NT-proBNP水平与QRS间期延长和QTc间期延长相关，sST2、半乳糖凝集素-3和GDF-15与上述心电图参数均无显著相关性^[13]。

作者：叶志斌

复旦大学附属华东医院

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