鼻咽癌（NPC）是一种发生于鼻咽黏膜柱状上皮的恶性肿瘤，虽然以放化疗为主的综合治疗改善了患者预后，但仍有患者可出现复发或转移，导致患者整体生存获益有限。近些年，免疫治疗在复发或转移性NPC领域不断取得突破性进展，其中由中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授牵头开展、中山大学附属肿瘤防治中心麦海强教授担任第一作者的JUPITER-02研究在今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了最终总生存期（OS）数据：与单纯化疗组相比，特瑞普利单抗联合化疗组一线治疗复发或转移性NPC的OS显著提高，3年OS率达到64.5%，死亡风险下降了37%（未达到vs33.7个月，HR=0.63，P=0.0083），刷新了既往晚期NPC患者OS获益记录，这无疑为晚期NPC患者带来了新的希望。

NPC是我国常见的恶性上皮细胞癌之一，发病人数占全球新发病的50%[1]。当前，多数NPC患者被确诊时病情通常已经处于中晚期，并且约有10%的患者伴有远处转移［2］，虽然早期NPC治疗后5年生存率达到90%左右，但晚期患者的生存率仍然较低。基于恶性程度高、易于复发和转移的特点，NPC尤其是晚期NPC已经成为当前严重危害人类健康的重要疾病之一。

NPC的传统治疗方式包括手术治疗、放疗和化疗，由于多数NPC患者对放疗的敏感性较高，因此放疗是其首选的根治性治疗手段[3]。但部分晚期NPC患者即便接受了放疗，仍会出现复发或者远处转移。因此，对于晚期NPC来说，亟需临床探索新的治疗方案来提高整体疗效，最终改善预后。

2016年，由张力教授牵头的一项随机对照的Ⅲ期临床研究实现了晚期NPC领域的一次重要突破。该研究证实，吉西他滨+顺铂（GP方案）相比5-氟尿嘧啶+顺铂（PF方案）治疗复发/转移性NPC具有更优的疗效，自此奠定了GP方案作为复发/转移性NPC一线标准治疗的基石地位。

图1 张力教授牵头研究（GEM20110714）OS和PFS结果

然而，从具体数值来看，GP方案相较PF方案在中位无进展生存期（mPFS）（7.0个月vs5.6个月）[4]和中位总生存期（mOS）（22.1个月vs18.6个月）[5]两方面的提升均有限。由此可见，单纯的化疗方案难以进一步提高晚期NPC的生存获益，如何在化疗基础上探索新的系统治疗方案则成为彼时领域内亟须解决的关键问题。

鉴于免疫检查点抑制剂（ICIs）在NPC中取得的多项可喜成果，越来越多的专家学者对ICIs联合化疗一线治疗晚期复发/转移性NPC展开了探索。其中，RATIONALE-309^[6]研究和CAPTAIN-1ST^[7]研究结果均提示，免疫治疗联合GP化疗相比单纯GP化疗在mPFS方面具有显著优势（P值均＜0.01）。但在欣喜的同时也应意识到，两项研究的ICIs联合GP化疗相比GP方案化疗的生存获益改善仍然相对有限（两项研究mPFS分别为7.4个月vs9.6个月和6.9个月vs10.8个月，且OS数据均尚未成熟）。

振奋人心的是，同为一线治疗复发/转移性晚期NPC的JUPITER-02研究结果显示，特瑞普利单抗联合GP治疗组mPFS可达到21.4个月，创造了患者生存获益的新高度。该治疗组合也在2021年11月获得国家药品监督管理局批准用于复发/转移性NPC的一线治疗，为更多晚期NPC患者的生存改善带来了新的希望。而在今年ASCO年会中，JUPITER-02研究更新了OS数据，再次夯实了特瑞普利单抗联合化疗在复发/转移性NPC中的治疗地位，也为复发/转移性晚期NPC患者开启获益新时代！

JUPITER-02[8]是一项随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心Ⅲ期临床研究，旨在评估GP方案联合特瑞普利单抗或安慰剂一线治疗复发/转移性NPC的疗效与安全性。入组患者按1:1随机分为两组，分别每3周（Q3W）给予特瑞普利单抗（240mg）联合GP（n=146）或安慰剂联合GP（n=143）治疗，6个周期后分别继续接受特瑞普利单抗或安慰剂单药维持治疗（Q3W），主要研究终点为独立数据监察委员会评估的无进展生存期（PFS）。

在2022AACR大会上，JUPITER-02研究公布了PFS最终分析数据：截至2021年6月8日，化疗基础上联合特瑞普利单抗组的mPFS为21.4个月，较安慰剂组（即单纯化疗组）显著延长13.2个月，延长至近3倍（21.4个月vs 8.2个月，HR=0.52，95% CI 0.37-0.73，P<0.0001），将患者生存获益提升至此前从未到达的新高度。

图2 2022AACR大会JUPITER-02研究最终PFS分析数据

而在2023ASCO大会上，JUPITER-02研究则再度取得重大突破：经过36.0个月的中位随访[9]，特瑞普利单抗组的OS较安慰剂组显著提高（未达到vs33.7个月，P=0.0083），死亡风险下降了37%（HR=0.63）。此外，特瑞普利单抗组的2年及3年OS率亦得到显著改善，分别达到78.0%和64.5%，而安慰剂组百分比为65.1%和49.2%，提示特瑞普利单抗联合GP方案将为更多复发/转移性NPC患者带来生存获益。JUPITER-02研究是目前免疫检查点抑制剂用于晚期一线鼻咽癌的Ⅲ期注册研究中唯一进行OS正式检验且统计学显著的研究。

图3 2023ASCO大会上JUPITER-02研究最终OS分析数据

基于JUPITER-02研究，特瑞普利单抗联合GP方案成功获批一线治疗复发/转移性NPC适应证，并被《CSCO鼻咽癌诊疗指南》、《CSCO头颈部肿瘤诊疗指南》、《CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》以1A类证据推荐作为复发/转移性NPC的一线治疗优选方案。该研究也于2021年6月以“重磅研究摘要”形式 （#LBA2）入选2021年ASCO 全体大会，随后成为首个荣登国际权威医学杂志《Nature Medicine》封面的中国创新药研究。作为中国原研药品，特瑞普利单抗持续刷新记录，照亮了晚期NPC免疫联合治疗之路，为临床医生带来更好的用药选择，为广大患者带来长存希望！

在同类药品中，特瑞普利单抗在晚期NPC患者的治疗中脱颖而出，均源自其药理学特性以及独特的结构设计。尤其在药理学特性方面，一方面特瑞普利单抗具有高亲和力，能够更牢固地结合T淋巴细胞表面上的PD-1，阻断PD-1/PD-L1通路，从而促进了T细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤功能；另一方面，单纯的阻断并不能完全恢复T细胞的功能，只有结合对PD-1的内吞作用，降低其在细胞膜上的表达量才可以更好的恢复T细胞的作用。而特瑞普利单抗可以发挥强劲诱导PD-1内吞的作用，使其在强效持久阻断PD-1/PD-L1结合同时，同步下调T细胞膜表面的PD-1表达，甚至在没有配体PD-L1存在的情况下，也可通过减少细胞表面PD-1受体表达，减少近膜区去磷酸酶浓度，从而增强T细胞自身活化功能，促进肿瘤的持久缓解。