作者简介

胡毅 教授

解放军总医院肿瘤医学部主任 呼吸肿瘤及内镜介入科主任 主任医师、教授、博士生导师

委员会  主任委员

北京乳腺病防治学会  副理事长

北京乳腺病防治学会肿瘤免疫治疗专业委员会  主任委员

北京癌症防治学会  副理事长

北京癌症防治学会免疫治疗工作委员会  主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

世界内镜协会呼吸内镜协会 常务委员

国家自然科学基金委员会评审专家

JCO中文版肺癌专刊 执行主编

作者简介

崔鹏飞医师

解放军总医院肿瘤内科 医学博士

致力于肺癌的靶向治疗、免疫治疗及其相关性不良反应的临床与基础研究。并在肺癌免疫治疗方面发表三篇SCI，总IF＞10分。

关于免疫治疗相关性不良反应发生的机制尚不明确，但是目前的研究显示它与免疫检查点在维持免疫稳态方面的作用有关。

CTLA-4通过多种途径抑制免疫反应，包括在免疫反应的上游通路减弱T细胞的激活【2】。而在外周组织中，PD-1在免疫反应的下游通路发挥抑制T细胞活性的作用【3-4】。CTLA-4和PD-1的不同功能可以在基因敲除的小鼠模型中得到验证。在试验中，当对正常小鼠敲除CTLA-4基因时，小鼠死于淋巴组织增生【5-6】；而敲除PD-1基因的小鼠则表现出局限的多样化的免疫反应，包括关节炎和心肌炎。由此推论，CTLA-4抗体和PD-1抗体产生的毒性反应也不相同【7】。

同样的，接受CTLA-4抑制剂治疗的患者与接受PD-1抑制剂的患者所发生的免疫相关性不良反应是不同的，并且CTLA-4抑制剂所导致的不良反应也更加严重【8-10】。结肠炎和下垂体炎在CTLA-4抑制剂治疗中更容易出现，然而肺炎和甲状腺炎更容易在PD-1抑制剂治疗中出现【11-14】。这两种药物造成了不同的器官发生特异性不良反应，其原因尚不明确，不过既往文献报道发现正常垂体细胞表面可表达CTLA-4，这可能是CTLA-4抑制剂容易引起下垂体炎的原因之一【15-16】。

甲状腺不良反应则更容易发生在接受PD-1抑制剂且体内存在抗甲状腺抗体的患者，不论该抗体是出现在接受PD-1治疗前还是治疗后。可能的机制是PD-1/PD-L1抑制剂除了可以调节T细胞介导的免疫反应外，还可以调节体液免疫，增强了机体既往存在的抗甲状腺抗体反应【14】。另外一种解释是PD-1通路可以维持机体的自身免疫耐受，该机制使得自身组织免受免疫系统攻击，而当应用PD-1抑制剂后，自身组织失去了相应保护，从而可能受到攻击。

自身抗体对免疫相关性不良事件发生的影响程度仍然未知，并且可能因不良反应所涉及的器官不同而不同。

在一篇关于免疫相关性心肌炎患者的个案报道中，两例患者的心肌组织中出现了明显的T细胞浸润，但是没有发现B细胞和抗体沉积【17】。在其中一个患者的心肌组织和肿瘤组织中发现了相似的T细胞克隆，这一发现暗示了T细胞激活后可能攻击了肿瘤组织和正常组织（心肌细胞）上的共同抗原。

白癜风，是一种由于自身免疫攻击黑素细胞而引起的局限性或泛发性皮肤黏膜色素完全脱失性皮肤病。这种皮肤不良反应在接受免疫检查点抑制剂治疗的黑色素瘤患者中也很常见。这一研究发现意味着T细胞既可以攻击肿瘤细胞又可以攻击正常组织中的相关抗原【18】。

除此之外，细胞因子可能也参与了免疫相关性不良反应的发生。一项研究发现在ipilimumab引起的结肠炎患者中出现了IL-17水平的升高【19】，同时在免疫性结肠炎的临床前模型中也发现了IL-17水平的升高【20】。这些发现使得使用IL-17阻滞剂治疗免疫性结肠炎成为可能，不过理论上IL-17阻滞剂会影响免疫检查点抑制剂抗肿瘤效果，因而在临床上仍有待商榷【21】。

一些阻断IL-17的抗体，例如secukinumab、ixekizumab 和brodalumab已经应用于治疗风湿病患者，包括银屑病和强直性脊柱炎【22】。

免疫检查点抑制剂相关性不良反应主要是因为免疫系统对机体正常组织的过度反应。因此大部分免疫相关性不良反应可以通过中断免疫检查点抑制剂治疗或者短期口服糖皮质激素得到有效的控制。目前已有许多研究提出了基于临床经验的针对免疫性不良反应处理的实践指南【1,23-26】。

英夫利昔单抗是针对肿瘤坏死因子α的抗体，可以用来治疗克罗恩病和溃疡性结肠炎，同样可以用来治疗免疫检查点抑制剂引起的中至重度结肠炎【27】。在免疫相关性不良反应处理策略中，当糖皮质激素无效后，一般推荐使用英夫利昔单抗进行治疗。长期使用糖皮质激素具有一定的副反应，而英夫利昔单抗又有快速起效的特点，因而目前关于是否应该为了减少糖皮质激素的使用量而提前使用英夫利昔单抗的讨论得到了极大的关注。在英夫利昔单抗被成功应用于治疗免疫相关性不良反应后，临床专家也提出了治疗炎性肠病的其他药物（例如整合素α4β7抗体，维多利单抗）是否也可以有效治疗免疫检查点抑制剂引起的结肠炎【28】。

多学科合作对于诊治免疫性不良事件有很大的帮助。例如肿瘤内科专家，急诊医学专家，其他内科专家等，有助于罕见但是具有致死性的免疫性不良反应（例如，肺炎和心肌炎）的治疗策略的发展【12,17】。

在这里我们也分享一例累及多个系统的免疫检查点抑制剂相关性不良事件的处理。

患者，男，86 岁，因确诊左肺癌4月余入院。

患者于 2018 年 9 月底因体检发现肺部占位，2018 年 10 月9日行PET-CT提示：左肺下叶背段高代谢结节,考虑肿瘤性病变,周围型肺癌可能性大。因年龄及基础疾病原因未行病理检查，一线口服奥希替尼3月余。2019年1月10日行PET-CT检查示：与2018-10-08 PET-CT检查相比较：左肺下叶背段结节较前增大,左肺下叶后基底段新多发轻度代谢小结节。疗效评价为PD。2019年1月30日给予帕博利珠单抗 100 mg 治疗。患者因出现间断发热及呼吸困难入院。

入院查血示：肌钙蛋白T0.367 ug/l；肌酐380.6 μmoI/L。血气分析示：氧分压53 mmHg；二氧化碳分压：39 mmHg。行肺部CT示：双肺间质性肺炎。（图 1）

图1.入院相关检验及检查

1、左肺肺癌；2、1型呼衰；3、免疫检查点抑制剂相关性肺炎；4、免疫检查点抑制剂相关性心肌炎；5、免疫检查点抑制剂相关性肾炎。

该患者一线治疗方案予“奥希替尼”靶向治疗3月余，而后患者肿瘤进展；2019年1月30日二线治疗方案予“帕博利珠单抗”1 个疗程后，间断发热，最高体温39.1℃，4天后逐步出现喘憋加重、呼吸困难，2019年2月7日急诊入院考虑免疫检查点抑制剂相关性不良事件。2019年2月7日给予激素冲击治疗 80 mg bid联合美罗培南抗感染治疗 0.5 g q8h；糖皮质激素序贯维持治疗：160 mg*3d — 80 mg*3d — 40 mg*7d。

患者治疗后症状明显改善，复查肺部CT，心肌酶及肝肾功均正常（图2），肿瘤也较前减小。（图3）

图2.患者肺部CT、心肌酶及肌酐均正常

图3.肺部CT示肿瘤大小较免疫检查点抑制剂治疗前缩小。

此病例体现了免疫不良事件“突发性”和“多系统性”的基本特征；也展示了及时诊断及糖皮质激素治疗对免疫相关性不良事件处理的有效性。该患者经过及时处理后不良事件完全缓解，同时肿瘤较前减小，那么是否可以再次应用免疫检查点抑制剂进行抗肿瘤治疗对临床医师仍然是一个巨大的挑战，此外该病例同时累及多个系统和脏器，也引出了免疫不良事件发生机制的复杂性，那么在诊治过程中及时留取患者相关标本进行深度检测，利用目前的先进技术质谱流式检测以及单细胞技术进行多维度的深度分析，从而探索相关机制，可能对解决目前临床所面临的一些博弈有很好的提示意义。