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对EGFR基因敏感突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，一线使用EGFR-TKI治疗为标准治疗。EGFR-TKI包括：一代吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼；二代达可替尼、阿法替尼；三代奥希替尼。那么，对于目前非常红火的免疫治疗PD-1是否可以和EGFR-TKI治疗联合，实现1+1＞2的效果呢？让研究来说话。
01奥希替尼和PD-1抑制剂同步或者序贯引起严重不良反应
肿瘤学年鉴上的一项研究汇总了126例同步或者序贯使用PD-1抑制剂和奥希替尼的EGFR突变的肺癌患者，其中有41例患者，先用PD-1单抗后用奥希替尼，还有29例患者先用奥希替尼，后用PD-1单抗。
结果显示，先用PD-1后用奥希替尼的患者中，有6例发生了3-4级的免疫相关性炎症，包括4名免疫性肺炎，1名免疫性肠炎，1名免疫性肝炎。两者间隔小于3个月，严重不良反应发生率为24%，间隔3-12个月，严重不良反应发生率为13%，间隔超过1年的，未发生严重免疫相关性不良反应。
02PD-1和EGFR-TKI联用发生间质性肺炎是单药的5.09倍！
这项研究发表在肿瘤顶尖杂志JAMA Oncology上。
本文共收集了2015年4月到2017年3月共20516例来自全世界各地EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者，其中一部分患者只用过EGFR-TKI（5777例），一部分患者只用纳武利尤单抗治疗（5178例），一部分患者两类药物都用过（70例）。
研究显示，在20516例人群中，985例发生了间质性肺炎，概率是4.80%。5777例接受了EGFR-TKI的患者中，265例发生间质性肺炎，概率是4.59%；5178例接受了纳武利尤单抗治疗的患者，331例发生间质性肺炎，概率为6.4%；70例同时使用过EGFR抑制剂和纳武利尤单抗治疗的患者，18例发生了间质性肺炎，概率是25.7%。两者联合使用，相比于单独使用，发生间质性肺炎/免疫性肺炎的风险提高了5.09倍！
03PD-L1单抗联合EGFR-TKI间质性肺炎发生率达34%
24例经EGFR-TKI治疗及11例初治的患者接受奥希替尼80mg/d联合德瓦鲁单抗 3 mg/kg或10 mg/kg治疗 EGFR阳性NSCLC的疗效的Ⅰb期临床研究。按经治/初治分为A及B组。其中11例经治患者接受奥希替尼80 mg/d联合德瓦鲁单抗3 mg/kg剂量，其余24例（13例经治及11例初治）接受奥希替尼80 mg/d联合德瓦鲁单抗 10 mg/kg。
结果显示，经治患者的ORR为67%（T790M阳性）及21%（T790M阴性），初治患者ORR为70%。但是入组患者有34%（13例）出现间质性肺炎（ILD）结合既往的研究数据奥希替尼出现间质性肺炎只有2%-3%，德瓦鲁单抗间质性肺炎只有2%，由于严重的副作用，TATTON研究被终止。
04纳武利尤单抗联合克唑替尼免疫性肝炎发生率38%发表在肿瘤顶尖杂志JTO的一篇文章
CheckMate 370研究是研究纳武利尤单抗240 mg/2w+克唑替尼 250 mg bid治疗ALK融合突变的初治的晚期非小细胞肺癌。
结果提示，入组了13例患者，5例患者（38％）出现严重的免疫性肝损伤，导致研究终止。其中，两例患者死亡，严重的肝毒性可能是导致死亡的原因。由于观察到的≥3级肝毒性，招募已经截止并且中止联合治疗。
已经入组的13例患者，只有5例患者（38%）客观有效（单独吃克唑替尼，有效率都高于60%）——这真是“偷鸡不成蚀把米”。
总结一下：
前期使用靶向药物（如EGFR-TKI , ALK等）的患者，后期使用免疫治疗，免疫治疗的副作用增加。那么，靶向治疗结束后多久使用免疫治疗，副作用是绝对安全的？一年是绝对安全，不会增加副作用，但是很多患者等不了，所以，推荐半年也是可行的。但是对于靶向治疗结束后三个月内使用免疫治疗的患者，除了我们需要关注的疗效外，一定要注意免疫治疗的副作用。
来源：邱立新医生
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