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重磅更新——2025年ESHRE指南提示地屈孕酮暴露与先天性畸形的发生存在潜在关联

2025-11-07作者：孔启璇资讯

2025年，欧洲人类生殖与胚胎学学会（ESHRE）对《IVF/ICSI卵巢刺激指南》¹进行了重磅更新，其中黄体支持环节共11条推荐意见。

在黄体支持用药方面，新版指南中仍“有条件推荐”地屈孕酮用作黄体支持，并新增了说明：有报告指出地屈孕酮暴露与先天性畸形的发生存在关联，这些关联无法转化为因果关系，因此仅被视为潜在关联。2025年ESHRE指南再次强调了地屈孕酮作为合成孕激素（与天然黄体酮结构不同）的子代安全性，本次更新引入了世界卫生组织(WHO)的全球最大药物安全数据库vigibase的药物警戒信号，还引用了大规模中国孕妇药物暴露出生队列（DEBC）研究。

➢ 新增证据1：地屈孕酮在WHO vigibase数据库中与出生缺陷的报告存在“不成比例性高报告”（ROR 5.4），提示潜在安全信号

2025年基于WHO全球最大的药物警戒数据库VigiBase的病例－非病例研究²纳入了362,183份妊娠相关安全性报告，其中50,653份涉及ART药物。

研究显示，相较于其他ART药物，地屈孕酮的出生缺陷报告率呈现不成比例升高（ROR 6.0，95% CI [4.2-8.5]）；头对头比较显示，地屈孕酮的出生缺陷报告率显著高于天然黄体酮（ROR 5.4，95% CI[3.7-7.9]）。对出生缺陷类型进行分析发现地屈孕酮组的出生缺陷主要为生殖器缺陷（尿道下裂占32%），其中94%为单纯性尿道下裂，远超其他畸形类型。同时，研究者强调药物警戒数据的本质是早期“信号监测”而非替代“因果验证”，当地屈孕酮的出生缺陷报告率在多个分析中一致升高时，应视为需要深入评估的安全信号开展大规模前瞻性队列研究，明确妊娠期用药的获益—风险比³。

➢ 新增证据2：大规模真实世界证据（DEBC研究）显示：孕早期暴露于地屈孕酮与出生缺陷风险升高相关

2024年发表于《Nature Communications》的中国孕产妇药物暴露出生队列（DEBC）研究²是迄今为止中国规模最大的前瞻性、纵向、多中心队列研究⁴，共纳入112,986例孕妇，分析了孕早期药物暴露与不良妊娠结局的关联。与随机对照试验（RCT）相比，DEBC研究作为真实世界证据，通过更大样本量、更长随访时间和更广泛的人群覆盖，显著提高了罕见安全信号的检测能力⁵。

研究结果显示，妊娠早期地屈孕酮暴露率高达11.97%（位居第一），其次为天然黄体酮（10.82%）。在调整混杂因素后，与未暴露组相比，地屈孕酮暴露与出生缺陷风险升高有关（aRR 1.13，95% CI[1.06-1.21]）；天然孕酮暴露组未观察到类似风险的升高（aRR 1.05，95% CI[0.97-1.13]）。2025年ESHRE指南指出，这些观察到的关联不能转化为因果关系结论，因此仅被视为潜在关联。

2025年ESHRE指南更新中纳入的证据为地屈孕酮出生缺陷风险信号进行了示警。今年ESHRE会议上，Dr Mathilde Bourdon团队也就地屈孕酮的子代安全性提出了担忧：地屈孕酮作为一种合成孕激素，对孕激素受体亲和力高，缺乏雄激素活性，不能作为睾酮前体，当其用于黄体支持时，是否可能无法维持胎儿生殖器发育所需的雄激素环境，从而增加尿道下裂等出生缺陷风险？

【结论】2025年ESHRE指南对地屈孕酮的安全性证据进行了补充，新增证据提示地屈孕酮暴露与先天性畸形的发生存在潜在关联，出于对患者及子代长期安全性的考量，临床决策时应充分权衡利弊。

在获得更确凿的安全性证据之前，在临床实践可考虑优先选择或联合使用天然黄体酮作黄体支持，天然黄体酮已获2025年ESHRE指南“强推荐”。

参考文献：

1. ESHRE Ovarian Stimulation Guideline Group. ESHRE guideline ovarian stimulation for IVFICSI (update 2025).

2. Henry A, Santulli P, Bourdon M, et al. Birth defects reporting and the use of dydrogesterone: a disproportionality analysis from the World Health Organization pharmacovigilance database (VigiBase). Hum Reprod Open. 2025;2025(1): hoae072. Published 2025 Jan 2. doi:10.1093/hropen/hoae072.

3. Chouchana L, Henry A, Bourdon M, et al. Reply: Fetal safety of dydrogesterone: clarifying the role of pharmacovigilance. Hum Reprod Open. 2025;2025(3): hoaf031. Published 2025 May 21. doi:10.1093/hropen/hoaf031.

4. Li L, Wang K, Wang M, Tao J, Li X, Liu Z, Li N, Qiu X, Wei H, Lin Y, He Y, Deng Y, Kang H, Li Y, Yu P, Wang Y, Zhu J, Liu H. The maternal drug exposure birth cohort (DEBC) in China. Nat Commun. 2024 Jun 21;15(1):5312. doi: 10.1038/s41467-024-49623-0.

5. Yao M, Wang Y, Ren Y, Jia Y, Zou K, Li L, Sun X. Comparison of statistical methods for integrating real-world evidence in a rare events meta-analysis of randomized controlled trials. Res Synth Methods. 2023 Sep;14(5):689-706. doi: 10.1002/jrsm.1648.

编辑贾茹中国医学论坛报社

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