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新晋发病率最高的乳腺癌，是女性常见的恶性肿瘤。随着规范化治疗以及全程管理的实施，靶向治疗已经成为乳腺癌治疗的重要手段之一，为广大患者带来更多获益，生存期明显延长。那么今天。我们就来聊一聊HER2阳性乳腺癌的靶向治疗。
众所周知，乳腺癌细胞表面有三个重要蛋白：雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体（HER2）。这三个蛋白表达（阳性或阴性）不同的组合，就决定了四种主要的乳腺癌分子亚型：管腔上皮A型（Luminal A）、管腔上皮B型（Luminal B）、HER2阳性和三阴性。其中，不同亚型乳腺癌的治疗是截然不同的。
癌细胞膜表面过量表达一种叫HER2的蛋白，比正常的细胞高几十、甚至几百倍。约20～30％的早期乳腺癌存在HER2基因的过度表达。HER2过表达（阳性）乳腺癌恶性程度相对较高，容易出现复发和转移。
抗HER2治疗（靶向治疗），能降低HER2阳性乳腺转移和复发的风险。1998年，第一代靶向药物——曲妥珠单抗被批准上市，这个药革命性地改变了HER2阳性乳腺癌的治疗方式和效果。
曲妥珠单抗可用于任何分期的乳腺癌，只要HER2阳性，曲妥珠单抗都是首选的标准治疗的一部分。最重要的一个应用，就是早期患者手术后使用曲妥珠单抗+化疗的辅助治疗，能显著降低复发概率，75%的患者都能临床治愈。
然而，使用曲妥珠单抗的HER2阳性乳腺癌仍有25%会复发进展。特别是淋巴结阳性（淋巴结转移）或激素受体阴性（ER和PR阴性）的患者，有超过30%会出现复发和转移。
其原因很复杂，尚未完全明确，但研究发现一些癌细胞在主要的HER2自身信号通路被抑制后，会启用其他信号通路。
例如，启用HER1、HER2、HER3、HER4等通路与HER2配合，来提供癌细胞的生长。发现这个原理后 ，科学家意识到要提高疗效就得同时抑制HER2和HER家族其他成员的信号通路，抑制“异源二聚体”。因此，帕妥珠单抗诞生了。
它能配合曲妥珠单抗，通过抑制同源二聚体、异源二聚体形成，进而从源头阻断HER2下游信号传导。帕妥珠单抗还能配合曲妥珠单抗，更好地调动免疫系统杀伤癌细胞。
作为抗体药物，曲妥珠单抗结合细胞表面后，不仅能直接抑制信号通路杀伤癌细胞，还能介导免疫细胞，尤其是自然杀伤细胞，巨噬细胞等对癌细胞进行攻击。
联合化疗方案用于术后辅助治疗，疗效优于单一靶向药物治疗；尤其对于淋巴结阳性（LN+）和/或激素受体阴性（HR-）的高复发风险患者，有更显著的获益。复发和死亡概率大幅下降了25%左右，并且没有显著增加严重毒副作用。
获批适应证：帕妥珠单抗与曲妥珠单抗和化疗联合，用于HER2阳性、局部晚期、炎性或早期乳腺癌患者（直径>2cm或淋巴结阳性）的新辅助治疗，作为早期乳腺癌整体治疗方案的一部分。
这也是帕妥珠单抗在华获批的第二个适应证。去年12月，帕妥珠单抗获国家药监局批准，联合曲妥珠单抗和化疗，用于高复发风险的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。目前，在国际上帕妥珠单抗除了获批辅助、新辅助治疗的适应证之外，还批准了晚期一线治疗的适应证。
2017年9月，曲妥珠单抗已经进入了国家医保目录。
我们坚信，国家在世界舞台地位的提升，随着科学技术进步，和众多医学工作者的努力奋斗，后续定会有更多的靶向药物应用到临床，为中国的HER2阳性乳腺癌患者带来了新希望。
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