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艾联合,新标“肝”丨靶免方案联合HAIC转化切除,三管齐下引领晚期肝癌临床获益新巅峰!

2023-12-15作者:Medical Editor-G资讯

临床研究表明,抗血管生成靶向药物联合免疫检查点抑制剂可改善晚期肝癌患者的临床结局,以阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗(“双艾”组合)为代表的靶免组合为肝癌系统治疗带来了革命性的变化。随着综合诊疗理念的深入和医疗技术的发展,“双艾+”治疗模式的相关探索逐渐崭露头角,其中,“双艾”联合肝动脉灌注化疗(HAIC)一线治疗晚期肝癌患者的TRIPLET研究取得了突破性进展,其结果表明HAIC+靶免组合”的三联疗法在晚期肝癌患者中具有令人惊喜的效果与安全性,值得推广与进一步探索。


本期将为大家分享由河南省肿瘤医院赵可医生带来的“双艾”组合联合HAIC加转化后根治性切除术综合疗法作为晚期肝癌患者一线治疗的经典案例,同时特邀河南省肿瘤医院姚全军教授围绕该病例作精彩点评。




病例分享医生


河南省肿瘤医院

赵可 医生


病例点评专家


河南省肿瘤医院

姚全军 教授




赵可 医生


河南省肿瘤医院微创介入科主治医师
河南省肿瘤介入专业委员会青委委员
河南省抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会青年委员





基本情况


病历资料



患者男性,54岁。


首次入院时间2021年10月5日。


主诉:腹胀、食欲减退半月余。


既往史:自幼乙肝,规律口服恩替卡韦QD治疗。否认高血压、糖尿病及心脑血管疾病。


入院检查:HBV-DNA: 4.14×10^4IU/ml; AFP:3613ng/ml; Child-pugh分级:A级。





 辅助检查



肝脏增强MRI:1、肝内多发异常信号影,考虑肝癌;2、门脉右支及其分支癌栓。





 临床诊断


1. 原发性肝癌(CNLC-IIIa期 ECOG:0分 Child-Pugh A级)

2. 慢性乙型病毒性肝炎





治疗方案


参考MDT讨论结果及《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》中国肝癌临床分期与治疗路线图(图1)制定治疗方案。


第一次MDT讨论:


肝胆胰外科:转化治疗;

微创介入科:HAIC联合靶免组合治疗;

内科、放疗科、内镜、超声科、病理科同意上述意见;

综合治疗意见:HAIC联合靶免转化治疗


图1. 中国肝癌临床分期与治疗路线图(2019)








治疗经过1

患者为食管上段鳞状细胞癌(cT4aN0M0 IIIB期),进行新辅助治疗+全腔镜食管癌根治术+术后辅助治疗。新辅助治疗给予2周期免疫治疗+化疗,治疗过程顺利,患者无明显恶心、呕吐不适。全腔镜食管癌根治术后患者恢复可,术后12天顺利出院,术后分期为ypT0N0M0 0期。术后辅助治疗给予4周期免疫治疗+化疗,治疗过程顺利,患者无明显恶心、呕吐不适。


2021-10-14 行局麻下HAIC术奥沙利铂80mg/㎡,氟尿嘧啶2500mgmg/㎡



2021-10-18 心电监护下给予卡瑞利珠单抗200mg Q3W+阿帕替尼250mg QD 





疗效评价1

患者为食管上段鳞状细胞癌(cT4aN0M0 IIIB期),进行新辅助治疗+全腔镜食管癌根治术+术后辅助治疗。新辅助治疗给予2周期免疫治疗+化疗,治疗过程顺利,患者无明显恶心、呕吐不适。全腔镜食管癌根治术后患者恢复可,术后12天顺利出院,术后分期为ypT0N0M0 0期。术后辅助治疗给予4周期免疫治疗+化疗,治疗过程顺利,患者无明显恶心、呕吐不适。


2021-11-06复查CT:肝内多发病灶,总体较前缩小。疗效评价:SD。

安全性观察结果:用药期间未见药物相关不良反应





治疗经过2

患者为食管上段鳞状细胞癌(cT4aN0M0 IIIB期),进行新辅助治疗+全腔镜食管癌根治术+术后辅助治疗。新辅助治疗给予2周期免疫治疗+化疗,治疗过程顺利,患者无明显恶心、呕吐不适。全腔镜食管癌根治术后患者恢复可,术后12天顺利出院,术后分期为ypT0N0M0 0期。术后辅助治疗给予4周期免疫治疗+化疗,治疗过程顺利,患者无明显恶心、呕吐不适。


2021-11-08 行局麻下HAIC术:奥沙利铂80mg/㎡,氟尿嘧啶2500mg/㎡。


2021-11-12 心电监护下给予卡瑞利珠单抗200mg Q3W+阿帕替尼250mg QD。


2021-12-06 行局麻下HAIC术:奥沙利铂80mg/㎡,氟尿嘧啶2500mg/㎡


2021-12-15 心电监护下给予卡瑞利珠单抗200mg Q3W+阿帕替尼250mg QD





疗效评价2

患者为食管上段鳞状细胞癌(cT4aN0M0 IIIB期),进行新辅助治疗+全腔镜食管癌根治术+术后辅助治疗。新辅助治疗给予2周期免疫治疗+化疗,治疗过程顺利,患者无明显恶心、呕吐不适。全腔镜食管癌根治术后患者恢复可,术后12天顺利出院,术后分期为ypT0N0M0 0期。术后辅助治疗给予4周期免疫治疗+化疗,治疗过程顺利,患者无明显恶心、呕吐不适。



2022-02-23复查CT肝内多发肿块,总体较前明显缩小。疗效评估:PR。

安全性观察结果:用药期间未见药物相关不良反应





治疗经过3

患者为食管上段鳞状细胞癌(cT4aN0M0 IIIB期),进行新辅助治疗+全腔镜食管癌根治术+术后辅助治疗。新辅助治疗给予2周期免疫治疗+化疗,治疗过程顺利,患者无明显恶心、呕吐不适。全腔镜食管癌根治术后患者恢复可,术后12天顺利出院,术后分期为ypT0N0M0 0期。术后辅助治疗给予4周期免疫治疗+化疗,治疗过程顺利,患者无明显恶心、呕吐不适。


2022-02-24行局麻下HAIC术:奥沙利铂80mg/㎡,氟尿嘧啶2500mg/㎡


2022-03-06心电监护下给予卡瑞利珠单抗200mg Q3W+阿帕替尼250mg QD





疗效评价3

患者为食管上段鳞状细胞癌(cT4aN0M0 IIIB期),进行新辅助治疗+全腔镜食管癌根治术+术后辅助治疗。新辅助治疗给予2周期免疫治疗+化疗,治疗过程顺利,患者无明显恶心、呕吐不适。全腔镜食管癌根治术后患者恢复可,术后12天顺利出院,术后分期为ypT0N0M0 0期。术后辅助治疗给予4周期免疫治疗+化疗,治疗过程顺利,患者无明显恶心、呕吐不适。



2022-04-07复查MRI:肝内结节状团块儿状异常信号影,治疗后改变,未见活性。疗效评估:PR。

安全性观察结果:用药期间未见药物相关不良反应





后续治疗方案

患者为食管上段鳞状细胞癌(cT4aN0M0 IIIB期),进行新辅助治疗+全腔镜食管癌根治术+术后辅助治疗。新辅助治疗给予2周期免疫治疗+化疗,治疗过程顺利,患者无明显恶心、呕吐不适。全腔镜食管癌根治术后患者恢复可,术后12天顺利出院,术后分期为ypT0N0M0 0期。术后辅助治疗给予4周期免疫治疗+化疗,治疗过程顺利,患者无明显恶心、呕吐不适。


第二次MDT讨论:


肝胆胰外科:根治性外科手术治疗;

微创介入科:外科手术治疗;

内科、放疗科、内镜、超声科、病理科同意上述意见;

综合治疗意见:根治性外科手术切除治疗





治疗经过4

患者为食管上段鳞状细胞癌(cT4aN0M0 IIIB期),进行新辅助治疗+全腔镜食管癌根治术+术后辅助治疗。新辅助治疗给予2周期免疫治疗+化疗,治疗过程顺利,患者无明显恶心、呕吐不适。全腔镜食管癌根治术后患者恢复可,术后12天顺利出院,术后分期为ypT0N0M0 0期。术后辅助治疗给予4周期免疫治疗+化疗,治疗过程顺利,患者无明显恶心、呕吐不适。


2022-06-13全麻下行“复杂肝癌切除术加胆囊切除术加门静脉癌栓取出术”。


术后光镜下所见


术后病理:介入治疗后: (肝右叶肿瘤)治疗后改变,未见肯定的脉管癌栓及神经侵犯,周围肝组织呈结节性肝硬化改变。(肝右叶切缘) 干净。(肝四段肿瘤) 未见肯定的脉管癌栓及神经侵犯,局灶烧灼缘可见癌。(胆囊) 黏膜慢性炎,未见癌。(另送切缘) 干净





疗效评价4

患者为食管上段鳞状细胞癌(cT4aN0M0 IIIB期),进行新辅助治疗+全腔镜食管癌根治术+术后辅助治疗。新辅助治疗给予2周期免疫治疗+化疗,治疗过程顺利,患者无明显恶心、呕吐不适。全腔镜食管癌根治术后患者恢复可,术后12天顺利出院,术后分期为ypT0N0M0 0期。术后辅助治疗给予4周期免疫治疗+化疗,治疗过程顺利,患者无明显恶心、呕吐不适。


2022-07-18复查MRI:肝脏右叶局部呈术后改变。原门脉右支及远端分支癌栓显示不清。


2022-09-27 MRI复查图像

2022-10-07 MRI复查图像

2023-03-03复查MRI:

疗效评估:pCR。


甲胎蛋白(AFP)变化趋势:


自起始治疗至今AFP变化趋势图





诊疗历程

患者为食管上段鳞状细胞癌(cT4aN0M0 IIIB期),进行新辅助治疗+全腔镜食管癌根治术+术后辅助治疗。新辅助治疗给予2周期免疫治疗+化疗,治疗过程顺利,患者无明显恶心、呕吐不适。全腔镜食管癌根治术后患者恢复可,术后12天顺利出院,术后分期为ypT0N0M0 0期。术后辅助治疗给予4周期免疫治疗+化疗,治疗过程顺利,患者无明显恶心、呕吐不适。







病例小结

患者为食管上段鳞状细胞癌(cT4aN0M0 IIIB期),进行新辅助治疗+全腔镜食管癌根治术+术后辅助治疗。新辅助治疗给予2周期免疫治疗+化疗,治疗过程顺利,患者无明显恶心、呕吐不适。全腔镜食管癌根治术后患者恢复可,术后12天顺利出院,术后分期为ypT0N0M0 0期。术后辅助治疗给予4周期免疫治疗+化疗,治疗过程顺利,患者无明显恶心、呕吐不适。


本例患者确诊为原发性肝癌CNLC-IIIa期 Child-Pugh A级),结合患者自身状况,以中国肝癌临床分期与治疗路线图为参考,MDT讨论以后决定给予HAIC联合靶免转化方案。自2021-10-14先后行四次HAIC术和四周期“双艾”组合治疗,疗效评估:PR。根据疗效评价效果进行第二次MDT讨论,建议根治性外科手术切除。术后按时随访,未见疾病进展。2023-03-03末次随访,AFP保持正常,肝脏MRI未见肿瘤病灶安全性信息显示,患者用药期间整体安全耐受,未见药物相关不良反应






专家点评

患者为食管上段鳞状细胞癌(cT4aN0M0 IIIB期),进行新辅助治疗+全腔镜食管癌根治术+术后辅助治疗。新辅助治疗给予2周期免疫治疗+化疗,治疗过程顺利,患者无明显恶心、呕吐不适。全腔镜食管癌根治术后患者恢复可,术后12天顺利出院,术后分期为ypT0N0M0 0期。术后辅助治疗给予4周期免疫治疗+化疗,治疗过程顺利,患者无明显恶心、呕吐不适。




姚全军 教授


河南省肿瘤医院 微创介入科 副主任医师

河南省抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会委员

河南省抗癌协会肿瘤消融治疗专业委员会委员

河南省医学会血管瘤与脉管畸形分会青年委员

河南省医学会介入治疗学分会第三届肿瘤介入学组副组长

河南省医学会介入治疗学分会第三届青年委员会委员

河南省医院协会介入管理分会委员

河南省医药信息学会肿瘤与炎症专业委员会委员

中国老年保健学会肝胆胰外科专业委员会委员

从事肿瘤介入的基础与临床研究,擅长肿瘤的血管介入治疗,尤其是肝癌、肺癌、贲门癌等动脉化疗栓塞治疗,在肿瘤的非血管介入治疗如消融治疗、粒子植入、食管支架置入等方面经验丰富





转化治疗给予晚期肝癌二次生命,局部治疗联合靶免方案赢得手术良机


多学科联合诊疗(MDT)模式已成为中晚期肝癌诊治的必然趋势:我国肝癌发病率和死亡率均较高,近年来尽管肝癌诊疗领域进展飞快,治疗方法多样,但疗效均不理想,需要多学科相互配合,以患者利益为核心,有序应用各种治疗手段为不同患者制定个体化、标准化治疗方案。MDT模式充分满足了这一临床需求,极大提升了中晚期肝癌的治疗效果,已成为中晚期肝癌诊治的必然趋势。


肝癌外科手术治疗获益显著但临床现状堪忧,转化治疗对晚期肝癌患者意义重大:外科根治性手术切除一直是肝癌最有效的治疗手段,然而我国肝癌的发病具有独特性,患者常伴有乙型肝炎病毒(HBV)感染史,且大多数患者在初诊时分期较晚,肿瘤体积大,失去了手术治疗的机会。针对错失手术良机的中晚期肝癌患者,转化治疗可帮助其实现外科学和肿瘤学意义上的改善,也就是将不可切除患者转化为可切除患者,或使切除后疗效较差的患者(CNLC-Ⅱb 和Ⅲa 期)变得疗效更好,进而获得更好的长期生存获益。研究显示,经过转化切除的病人,其术后 5 年生存率可达 50%~60%,与早期肝癌切除后的生存相当。因此,及时转化治疗对这部分患者尤为重要。


局部治疗联合系统治疗为晚期肝癌成功转化提供了全新的思路:在过去,肝动脉化疗栓塞(TACE)和肝动脉灌注化疗(HAIC)等局部治疗是肝癌转化治疗的主要手段。随着新型药物的研发与进步,系统治疗在肝癌领域日渐崛起,局部治疗联合系统治疗的综合方案展示出了更好地转化能力,不断有研究喜讯传来。靶免联合方案从众多系统治疗方案中脱颖而出,在晚期肝癌一线治疗中发挥了出色的能力。基于此,“靶免+”模式相关探索成为了肝癌诊疗领域的研究热点,为中晚期肝癌患者提供了更丰富的治疗选择。





强疗效,高获益,HAIC联合靶免方案为不可切除肝癌患者带来新希望


以HAIC为基础的联合方案在肝癌治疗中的潜力日渐凸显临床获益高于TACE: 以HAIC为基础的联合治疗方案大多是安全可耐受的,严重不良反应发生风险降低,可进一步提高局部控制率和手术转化率,其临床获益也被证实可高于TACE。中山大学肿瘤防治中心石明教授团队针对基于FOLFOX方案的HAIC(FOLFOX-HAIC)与TACE在晚期不可切除大肝细胞癌患者一线治疗的疗效和安全性作了对比,结果显示,相比于TACE组,FOLFOX-HAIC组患者的中位总生存期(OS)和中位无进展生存期(PFS)均显著延长,且严重不良事件明显减少。这意味着HAIC治疗在缩瘤方面的优势相较于TACE更显著,可为晚期肝癌患者提供更大的生存获益。


HAIC联合“双艾”方案为晚期肝癌患者带来新曙光:随着相关研究不断深入,HAIC在晚期肝癌治疗中的地位日益提高,指南中的推荐位置不断前移。然而遗憾的是,单纯HAIC治疗的疗效难以在更多临床中心重现,联合治疗模式为HAIC取得良好效果提供了新的科研方向,卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的“双艾”组合无疑是联合方案的最优选择。



三重药理机制保障一线治疗地位:随着肿瘤免疫时代的到来,新型靶向药物,尤其是酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的发展拓宽了外科手术的指征,从而使不可切除肝癌患者获得治愈的机会因此,依据中国HCC人群患病特点,精准选择和应用适合国人的靶向TKI至关重要。靶向TKI药物阿帕替尼具有:1.血管正常化:高度选择性作用于VEGFR-2靶点,阻断下游信号通路,从而抑制肿瘤血管生成;2.改善肿瘤缺氧环境:小剂量(250mg)阿帕替尼可改善肿瘤缺氧环境,促进免疫抑制微环境重塑为有利于提高治疗有效率的免疫支持型微环境;3.不破坏淋巴-免疫体系:阿帕替尼是单靶点抑制剂,不作用于VEGFR3靶点,不破坏VEGFR3介导的淋巴-免疫通路三重独特的药理机制,并凭借此特点成为免疫药物的最佳拍档,为“双艾”组合的强效作用和一线治疗HCC的地位奠定了基础。


在此背景下,中山大学肿瘤防治中心科研团队创新性地将HAIC局部治疗与靶免组合有机结合,开创了HAIC联合“双艾”方案的综合治疗新策略——TRIPLET方案,结果显示,中位随访23.1个月,根据RECIST v1.1标准评估的客观缓解率(ORR)高达77.1%,根据mRECIST标准评估的ORR高达88.6%,肿瘤直径超过10厘米或伴有VP3型/VP4型门静脉癌栓的亚组患者均能从TRIPLET方案治疗中获益。此外,疾病控制率(DCR)高达97.1%中位无进展生存期(PFS)长达10.38个月中位总生存期(OS)尚未达到。这些出色的数据足以证明,TRIPLET方案再次实现了晚期肝癌缓解率的新突破,为晚期肝癌患者带来了新的曙光。


手术是HCC的重要根治性治疗手段,肝癌不可切除的主要原因在于残肝体积不足。对于初诊时“潜在可切除”的中晚期HCC患者,若能通过转化治疗缩小肿瘤、增加正常肝体积,使其重获手术机会,则有望为患者带来更好的生存预后。鉴于《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》已明确表示IIIa期肝癌患者系统联合局部治疗进而转化为手术治疗的方案可行,2020年,“双艾”组合RESUCE研究发布,标志着“双艾”已成为肝癌转化治疗的新选择。因此,本案例的临床医生在诊疗过程中充分利用MDT的优势,并综合上述研究成果,多次给予患者HAIC+“双艾”的三联方案。患者用药后获得了手术治疗的良机,成功转化切除后,继续沿用“双艾”方案维持治疗。末次随访显示,患者疾病已达到完全缓解,这也为“双艾+”模式延伸至术后辅助治疗的探索提供了理论依据。




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