对于Ⅲ期无法切除非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效多年来未有突破，5年生存率一直波动在15%~30%左右。PACIFIC研究的横空出世，打破了这一僵局，2018年世界肺癌大会（WCLC）公布了总生存（OS）结果，与同步放化疗联合安慰剂相比，同步放化疗后德瓦鲁单抗（durvalumab）免疫巩固治疗组显着延长了OS（HR 为0.68; 99.73％CI为0.469-0.997; P=0 .00251）。其后更新的结果显示，durvalumab巩固组3年OS达57.0%对比安慰剂组的43.5%（HR 0.69）。基于PACIFIC研究结果，同步放化疗后采用Durvalumab巩固治疗被迅速写入临床指南，成为目前局部晚期NSCLC的标准治疗。

       2019年ASTRO年会进一步公布了PACIFIC研究中患者详细的失败模式(Abs#LBA6)。ITT全组患者的分析显示，Durvalumab的加入降低了Ⅲ期肺癌同步放化疗患者的进展风险（45.4% 对 64.6%），胸内（HR 0.55，95%CI 0.43-0.70）和胸外（HR 0.41，95%CI 0.27-0.63）区域的无复发时间均延长近一倍。虽然Durvalumab降低了全部区域的复发率，但是我们注意到，80.6%的患者首次进展部位仍为胸内。因此，在免疫治疗的辅助下，局部控制是否应该成为主要关注点，以及如何进一步提高局部控制，可能是我们进一步需要关注的问题。

       近20年，已经有很多研究试图通过各种方法提高局部晚期肺癌的治疗强度，包括RTOG 0617探索胸部74Gy的高剂量、PROCLAIM加强同步化疗方案、HOG尝试同步放化疗后巩固化疗、INT0139放化疗后给予手术等，但均以失败告终。因而如何提高放疗的局部控制仍然大有可为。RTOG 1106采用基于生物成像的（PET）自适应剂量递增，残留肿瘤最高剂量提高到86Gy，Ⅱ期研究的结果2年局部区域控制率为62%。RTOG 1308则通过质子放疗新技术扩大治疗窗，提高放疗剂量，目前研究仍在进行中。探索免疫代替化疗同步放疗的NRG LU004 ARCHON-1研究，则通过大分割模式提高剂量强度。ASTRO会议也有多个研究进一步将这些方法结合使用，例如大分割质子放疗（Abs#1063）、基于PET-CT的大分割照射（Abs#1067）等。因此，除了探索放疗与免疫治疗的最佳联合方式，放射治疗自身的不断完善仍是最重要方向，如何利用两者相互促进的优势，取得根治性放疗的突破，是免疫时代局部晚期肺癌放射治疗的重要课题。

       晚期肺癌治疗历经化疗时代、靶向治疗时代，进入免疫治疗时代。而局部治疗在晚期肿瘤中的作用在2019年WCLC和ASTRO两大会议中均成为关注热点。

       2016年10月，美国食品与药物管理局（FDA）批准帕博利珠单抗进入PD-L1强阳性、EGFR和ALK阴性的转移性NSCLC的一线治疗。基于Keynote-024、Keynote-189等多个研究的结果，2019年3月28日，帕博利珠单抗在国内获批非鳞状NSCLC的一线治疗。然而，单纯的免疫治疗有效率不到20%，且难以达到CR治愈转移性疾病。

       既往局部治疗在转移性疾病中的主要作用是减症，随着“寡转移”这一特殊转移状态的提出，局部治疗的目标发生了从“姑息减症”到“根治性治疗”的转变，尤其是基于靶向或免疫治疗的局部治疗方案。一项II期寡转移放疗获益的临床研究显示，49例Ⅳ期NSCLC患者被随机分为维持治疗/观察联合或不联合局部放疗组，联合放疗组的PFS为14个月，而单纯维持治疗组的PFS仅4个月，OS则分别为41个月和17个月。ASTRO一项SHR-1210联合低分割放疗治疗寡转移NSCLC的初步研究(Abs#3230)显示，虽然78%的患者发生治疗相关不良事件（AEs），但是其中85%为1～2级，而PR+SD则达到60%，提示放疗可增加以往接受治疗的NSCLC寡转移患者对PD-1抗体的免疫反应。

       2018年ASCO报道的PEMBRO-RT研究显示，放疗在晚期NSCLC中体现了免疫治疗激活剂的作用。在帕博利珠单抗治疗前加入单个病灶的立体定向放射治疗（SBRT）8Gy×3，ORR显著提升，中位OS由7.6个月（95％CI，6.0~13.9个月）提升至15.9个月（95％CI，7.1个月~未达到）（风险比，0.66；P =0 .16 ），主要获益人群为PD-L1阴性的患者，提示放疗促进“冷肿瘤”的激活，使其转变为炎症型肿瘤免疫微环境。而2019年ASTRO一篇II期临床研究(Abs#74)显示，在22例抗PD-1治疗后进展的NSCLC中加入SBRT[30Gy/（3-5）f]，SBRT后疾病控制率为57%，10%的患者维持PR超过1年，中位生存时间达7.6个月，逆转免疫治疗耐药性可能使得放疗在晚期NSCLC治疗的舞台将更加宽广。

       当然，晚期肺癌中放疗联合免疫治疗有更多有趣的问题等待我们去挖掘。2019年美国MD安德森肿瘤中心张玉蛟教授在《自然·临床肿瘤学综述》（Nat Rev Clin Oncol） 发表综述，提出对所有病灶进行照射的概念。肿瘤和放疗的专家们也针对不同数量的病灶和不同剂量的组合进行了更为广泛的探索。2019年，全国放射肿瘤治疗学（CSTRO）会议一篇口头报告发现，针对不同病灶给予高、低剂量的组合照射比单一剂量的SBRT效果更好。因而，未来还有许多未知问题等待我们去发现，如何发挥放射治疗的最佳作用仍然任重道远。

参考文献

1. Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, et al. Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2017;377(20):1919-1929.

2. Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, et al. Overall Survival with Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III NSCLC.[J] .N. Engl. J. Med., 2018, 379: 2342-2350.

3. Bradley JD, Paulus R, Komaki R, et al. Standard-dose versus high-dose conformal radiotherapy with concurrent and consolidation carboplatin plus paclitaxel with or without cetuximab for patients with stage IIIA or IIIB non-small-cell lung cancer (RTOG 0617): a randomised, two-by-two factorial phase 3 study.[J] .Lancet Oncol., 2015, 16: 187-99.

4. Senan Suresh, Brade Anthony, Wang Lu-Hua et al. PROCLAIM: Randomized Phase III Trial of Pemetrexed-Cisplatin or Etoposide-Cisplatin Plus Thoracic Radiation Therapy Followed by Consolidation Chemotherapy in Locally Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer.[J] .J. Clin. Oncol., 2016, 34: 953-62.

5. Jalal S I,Riggs H D,Melnyk A et al. Updated survival and outcomes for older adults with inoperable stage III non-small-cell lung cancer treated with cisplatin, etoposide, and concurrent chest radiation with or without consolidation docetaxel: analysis of a phase III trial from the Hoosier Oncology Group (HOG) and US Oncology.[J] .Ann. Oncol., 2012, 23: 1730-8.

6. Stupp Roger, Mayer Michael, Kann Roger et al. Neoadjuvant chemotherapy and radiotherapy followed by surgery in selected patients with stage IIIB non-small-cell lung cancer: a multicentre phase II trial.[J] .Lancet Oncol., 2009, 10: 785-93.

7. Kong FM, Ten Haken RK, Schipper M, et al. Effect of Midtreatment PET/CT-Adapted Radiation Therapy With Concurrent Chemotherapy in Patients With Locally Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: A Phase 2 Clinical Trial. JAMA Oncol. 2017;3(10):1358-1365.

8. Teoh S,Fiorini F,George B et al. Proton vs photon: A model-based approach to patient selection for reduction of cardiac toxicity in locally advanced lung cancer.[J] .Radiother Oncol, 2019.

9. Theelen WSME, Peulen HMU, Lalezari F, et al. Effect of Pembrolizumab After Stereotactic Body Radiotherapy vs Pembrolizumab Alone on Tumor Response in Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: Results of the PEMBRO-RT Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol, 2019.

10. Brooks Eric D,Chang Joe Y,Time to abandon single-site irradiation for inducing abscopal effects.[J] .Nat Rev Clin Oncol, 2019, 16: 123-135.

作者 | 姜威 任骅（中国医学科学院肿瘤医院深圳医院）

编辑 | 郝冉（中国医学论坛报）