淋巴瘤是我国最常见的恶性肿瘤之一，严重威胁人类健康和生命。根据国家癌症中心公布的数据，2014年我国淋巴瘤的确诊发病率为5.94/10万，2015年预计发病率约为6.89/10万。值得注意的是，淋巴瘤病理类型复杂，治疗原则各有不同。近年来，随着对淋巴瘤研究的不断深入，在淋巴瘤的病理诊断与分型、分期，预后评价和治疗方法等多方面均取得了很大的进展。

其中，在更为常见的非霍奇金淋巴瘤（NHL）这一大类恶性淋巴瘤中，免疫调节剂来那度胺和“生而不同”新型布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂泽布替尼（zanubrutinib）的出现，不断推进着不同亚型NHL治疗格局的改变。这些改变不仅带给医生和患者更多“战胜”疾病的信心，也增强了向着淋巴瘤治疗chemo-free（无化疗）时代迈进之路上的“武器”。现将近年来两种药物多项研究进展整理如下，以飨读者。

“生而不同”，看新型BTK抑制剂泽布替尼作用

布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是一种酪氨酸蛋白激酶，在B细胞成熟和激活过程中有着重要的作用，可介导B细胞受体信号通路，从而增加恶性B细胞淋巴瘤中B细胞的激活与恶化，并促进疾病中B细胞的增殖。因此，BTK是B细胞淋巴瘤治疗的重要靶点之一。实际临床中，BTK已被证明是治疗恶性B细胞淋巴瘤的有效靶点。初代BTK抑制剂在B细胞淋巴瘤治疗中展现出了一定疗效，其出现掀起了B细胞淋巴瘤的无化疗治疗“浪潮”。

然而，随着时间的推移，有学者发现初代BTK抑制剂在体内的浓度有局限，对BTK靶点的抑制有时不够彻底，肿瘤细胞可能逃脱抑制从而出现耐药。另外，除BTK这一靶点，初代BTK抑制剂还可抑制ITK、EGFR等靶点，导致其特异性不够强，还会带来不必要的副作用，比如皮疹、腹泻等。因此，B细胞淋巴瘤的诊治尚存在未满足的治疗需求。

泽布替尼（zanubrutinib）“生而不同”，为目前在研的强效高选择性新型BTK抑制剂，与初代BTK抑制剂存在结构上的差异。最主要的区别为泽布替尼不含嘧啶环，如此结构的改造降低了对TEC、EGFR等激酶的非特异性靶向作用，脱靶效应明显降低。体外研究表明，泽布替尼显示出了更好的生物利用度和更高的暴露量，拥有更优的药代动力学特征。另外，有临床研究表明，相较于初代BTK抑制剂，在骨髓、外周血甚至淋巴结肿，泽布替尼均具有更好、更完全的BTK抑制率。

随着临床试验的推进，更多研究数据随之公布，新型BTK抑制剂泽布替尼的安全性同样得到了多项研究的认证，因不良反应导致的停药率非常低，同时临床医生较为关注的3级以上相关不良反应发生率也较低。在刚刚过去的2019年欧洲血液学协会（EHA）上公布的泽布替尼单药治疗B细胞淋巴瘤安全性数据分析表明，泽布替尼在各类型B细胞淋巴瘤患者中耐受性好，致死、药物减量或治疗中断AE中，治疗相关AE的发生率<5%，药物减量事件不常见。与既往研究结果相似，房颤和大出血等受关注不良事件不常见。该研究数据表明，在临床试验中泽布替尼发挥完全持续BTK抑制作用的剂量范围内安全性相关的治疗失败率低。

     【图 安全性】

“初上战场”，泽布替尼与NHL之“战“——套细胞淋巴瘤（MCL）篇

套细胞淋巴瘤（MCL）是起源于淋巴结套区的B细胞淋巴瘤，约占所有NHL的6%～8%，常见淋巴结外侵犯，兼具侵袭性淋巴瘤的侵袭性和惰性淋巴瘤的不可治愈性特点。患者对治疗反应较差，多数患者易复发，中位生存时间为2～3年，且由于中位发病年龄较大，使得多数患者不适宜、不愿甚至放弃全身放化疗、干细胞移植等疗法。

一项应用新型BTK抑制剂泽布替尼单药，在中国患者中开展的，探讨其对经过一线治疗后的复发/难治MCL患者疗效和安全性，单臂、多中心Ⅱ期研究（BGB-3111-206），在新近结束的2019年国际淋巴瘤大会（ICML）上进行了数据更新。最新研究结果表明，在86例可评价疗效的患者中，泽布替尼通过口服给药160 mgbid，总有效率（ORR）可达83.7％，有高达77.9％的患者获得了完全缓解（CR）。同时在获得治疗反应的患者中，15个月中位持续缓解（DOR）为67.4%，15个月PFS率为72.1%，所有亚组ORR均一致。并且，3级以上严重的毒副作用非常少见，具有很好的安全性。

表 BGB-3111-206研究结果一览

通过该II期研究结果，Zanubrutinib在复发/难治MCL患者中疗效显著，提高了治疗效果的同时，降低了皮肤出血、淤斑及胃肠道反应等毒副作用，患者耐受性较好。

泽布替尼与NHL之“战“——淋巴细胞淋巴瘤/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）篇

慢性淋巴细胞白血病（CLL）和小淋巴细胞性淋巴瘤（SLL）属于起源于B淋巴细胞的NHL。本质上，CLL和SLL属于同一种疾病，区别仅在于肿瘤初始位置。在我国发病率较低，传统治疗以苯丁酸氮芥为主的治疗，但ORR较低。并且，由于疾病主要发生在老年人群中，很多患者存在合并症，同时对化疗耐受性下降，加上这类患者病程较长，不同患者的预后存在较大异质性。

初代BTK抑制剂在复发/难治CLL/SLL中已显示出不错的疗效，但仍有部分患者预后较差，且长期随访结果显示治疗毒性显著影响其疗效。在2019年国际淋巴瘤大会（ICML）上，我国学者汇报了新型BTK抑制剂泽布替尼治疗复发/难治CLL/SLL，一项单臂II期关键性研究（BGB-3111-205）的数据，来自中国11个中心的75例可评估患者，中位随访15.1个月，IRC评估的ORR为84.6%，部分缓解率（PR）以上的CLL/SLL患者达62%。泽布替尼的中位起效时间为2.7个月，达到PR以上疗效的中位时间为5.5个月，12月预估的PFS率为87%。在TP53突变/17p缺失（86.4%）和IGHV未突变（82.4%）的患者中，泽布替尼均显示出了较高的缓解率。总体安全性可耐受，未出现房颤和出血等不良事件。

需注意的是，对于基因异质性较强的复发/难治CLL/SLL，更为高效和低毒药物有助于患者生存得到进一步改善，总体而言，泽布替尼治疗CLL/SLL的临床试验还在进行过程中，其结果试验的最终结果值得期待。

泽布替尼与NHL之“战“——泽布替尼之华氏巨细胞（WM）篇

华氏巨球蛋白血症（WM）是血液中呈现大量单克隆巨球蛋白（IgM）为特征的B细胞淋巴瘤，约占巨球蛋白血症的25%。既往研究表明，BTK抑制剂在具有MYD88^L265P突变的WM患者中表现出较好的抗肿瘤活性，然而，不存在MYD88突变的WM患者（即MYD88野生型）中，初代BTK抑制剂的治疗效果则不够理想。

在2019年EHA年会上发表的一项纳入初治或复发/难治WM患者的开放标签、多中心、随机III期临床研究表明，在MYD88突变组和MYD88野生型组患者中，经泽布替尼治疗患者的ORR可达76.9%，主要缓解率（MRR）为53.8%，有15.4%的患者可获得非常好的部分缓解（VGPR），有1例患者IgM恢复正常（IgM意义上的CR）。首次主要反应的中位时间为2.9个月（范围1.9个月~7.4个月），总体安全性良好。

另报道的一项全球多中心的II期研究，在未接受过BTK抑制剂治疗的WM患者中，以剂量40 mg递增至160 mg bid或320 mg qd的形式口服予泽布替尼进行治疗，中位随访23.9个月，73例可评估患者中，ORR达到了92%，MRR为82%，VGPR率和（或）CR率为42%。除与既往应用BTK抑制剂治疗WM相关报道一致的MYD88^L265P阳性患者达到了VGPR或CR，在该研究已知的MYD88野生型WM患者中，ORR也达到了88%。

上述研究数据充分说明，新型BTK抑制剂泽布替尼不仅有望能克服MYD88野生型WM导致的初代BTK抑制剂耐药，甚至还具有更好的疗效和安全性，可能为WM患者提供更多治疗选择。 

小结

目前已有的这些数据无疑是令人振奋的，泽布替尼这一新型BTK抑制剂可谓展现出了“best in class”的巨大前景，使我们看到了B细胞淋巴瘤治疗的更多可能性。

2019年1月14日，泽布替尼更是获得了FDA仅少数极具有重要影响力药物才能通过的“突破性疗法”资格认定，这代表了国际药品监管机构对中国原创新药物的肯定。其更多临床数据的公布也让我们有理由相信，泽布替尼的上市将为更多淋巴瘤患者带来获益。