近年来，抗HER2治疗的发展遵循两大趋势：一是追求治疗精准性；二是对低复发风险患者实施降阶梯治疗，而对高复发风险患者则采取升阶梯治疗策略。

辅助降阶梯治疗

APT研究是首个报道了淋巴结阴性、HER2+、小肿瘤乳腺癌患者采用降阶梯辅助治疗长期结果的试验。结果显示，采用低剂量紫杉醇化疗联合曲妥珠单抗治疗一年，患者的10年DFS率可达91%，这一数据极为显著，并且是首次通过单队列研究对难以进行随机对照试验的患者群体提供了重要的临床启示。2020年，FDA对APT研究进行了增强分析，纳入了BCIRG006、NSABP B-31、HERA、APHINITY等研究的数据，针对肿瘤＜3 cm且无淋巴结转移的患者群体（与APT研究人群相似），采用倾向评分匹配法比较了3年和5年的iDFS率。分析表明，即使采用较弱化的化疗方案（TH），其效果也不逊于AC-TH或TCH方案。

此外，ATEMPT研究进一步探索了ADC药物相较于化疗的潜在优势，但结果显示，T-DM1在疗效和不良反应方面并未表现出明显优势。鉴于此，研究人员启动了ATTEMP 2.0研究，旨在通过短期应用T-DM1后序贯皮下注射曲妥珠单抗，以获取新的研究数据。期待ATTEMP 2.0研究能够带来积极的结果。

辅助升阶梯治疗

临床可能更侧重于总体生存获益的考量，多数医生更为关注高危人群的升阶梯治疗策略。从辅助治疗的角度看，APHINITY与ExteNET研究的结果提示，无论是双靶向抗体的联合应用，还是TKI药物的序贯治疗，所带来的生存获益均不容忽视，尽管数据并未特别突出。

KATHERINE研究彻底改变了HER2+乳腺癌的治疗流程，该研究在流程和理念上的进步不仅影响了HER2+乳腺癌的治疗，也为三阴性乳腺癌乃至整个乳腺癌的临床实践奠定了坚实的基础。随着T-DM1研究的开展，研究人员在更高危人群的辅助强化治疗方面进行了更多尝试，如DECRESCENDO研究中T-DM1联合化疗、ASTEFANIA研究中T-DM1联合阿替利珠单抗，以及在CompassHER2 RD研究中应用的T-DM1联合图卡替尼辅助治疗方案。这些研究均在non-pCR的背景下延续了KATHERINE研究的理念，并通过更复杂的设计强化了治疗策略，旨在为临床提供更多选择。

除了T-DM1，晚期一线和二线治疗中ADC药物的研究进展亦不容忽视，其中T-Dxd被认为具有显著疗效。针对无法手术或新辅助化疗后仍淋巴结阳性的极高危人群，以T-DM1作为对照组，T-Dxd作为实验组的DESTINY-Breast05研究，有望为这类患者带来真正意义上的生存获益。

新辅助降阶梯治疗

从新辅助治疗的角度看，HER2+乳腺癌的靶向治疗扮演着基石的角色。在此基础上，关于化疗是否可以降阶的问题引发了系列探讨，包括蒽环类、铂类化疗药物是否可以被豁免，以及是否可用ADC进行替代。当前，该领域正吸引着越来越多的研究关注。

传统的新辅助治疗方案通常采用双靶联合紫杉类、蒽环类、铂类等化疗药物。其中，蒽环类能否被豁免是首个被探索的问题，Train-2、BCIRG006及TRYPHAENA研究虽未将豁免蒽环作为主要终点，但一致性分析显示，未加用蒽环的方案在pCR率及远期生存上均表现良好。在临床实践中，不含蒽环的方案，如TCbHP，已成为常规且适用性较高的选择。

基于紫杉类和双靶治疗，铂类化疗药物的豁免可能性也被探索。NeoSphere研究通过THP×4方案对此进行了尝试，并取得了积极结果。然而，对于高危、肿瘤负荷较大的患者，该方案显得不足，因此《CSCO乳腺癌诊疗指南2024》推荐THPx6。此外，中国学者进行的HELEN-006研究，采用白蛋白紫杉醇联合双靶治疗，观察到较高的pCR率。在该研究中，尽管豁免了铂类，看似进行了降阶处理，但白蛋白紫杉醇在剂量下实际上进行了升阶，从而达到高pCR率。从安全性角度看，整体三级以上不良事件发生率优于传统TCbHP方案。然而，高剂量的白蛋白紫杉醇带来了43%的神经毒性。相比之下，传统TCbHP方案主要表现为胃肠道反应和血液学毒性。因此，在临床实践中，需要对白蛋白紫杉醇方案的较高神经毒性及远期影响进行综合考量。

Chemo-free在严格意义上指不含任何化疗药物的治疗方式，但广义上也包括如ADC类药物，尽管其靶向部分含有化疗药物成分。总体而言，Chemo-free治疗方式相较于传统非选择性化疗方案，展现出更低的药物不良反应发生率。

早期的KRISTINE研究探索了T-DM1联合帕妥珠单抗的广义Chemo-free方案，尽管pCR率不高，但达到pCR的患者长期生存状况良好，提示该路径具有潜在可行性。随着ADC药物的不断发展，特别是具有旁观者效应的T-Dxd，为Chemo-free路径提供了更多支持。DESTINY-Breast11研究旨在通过对比T-DXd序贯THP与标准双靶联合双化疗方案，评估T-DXd的优越性，期待其研究结果的公布。

相较于DESTINY-Breast11研究，FASCINATE-N研究已率先取得进展。该研究涉及具有旁观者效应的ADC药物SHR-A1811。研究分为SHR-A1811单药组、SHR-A1811联合吡咯替尼组以及标准TCbHP方案组（其中T为白蛋白紫杉醇，剂量为100 mg/m²）。结果显示，SHR-A1811组的pCR率达到63%，满足ADC药物在HER2领域的基本要求。然而，SHR-A1811与吡咯替尼联用并未提升pCR率。未来转化型研究将探讨哪些人群可能在强化治疗中获益更多。

在双靶治疗领域，针对FC段改构的研究，如TMP（Margetuximab联合帕妥珠单抗）与传统THP方案的对比，其结果被学术界视为阴性，未达预期优效性目标。然而，TMP方案联合帕妥珠单抗仍取得了56%的pCR率（其中HR+患者为54%），而传统THP方案的pCR率约为30%~40%。这一结果的产生是否归因于样本量限制导致的偶然性，或FC改构是否带来机理上的变化，尚待未来研究验证。国内已有同类FC改构药物研发，期待该领域能进一步深入探索。

WSG-TP-Ⅱ研究针对三阳性乳腺癌患者的豁免化疗探索显示，与化疗加曲帕双靶方案相比，内分泌加曲帕双靶的降阶梯治疗方案虽然pCR率不高，但远期生存状况良好。这表明，对于特定患者群体，pCR率可能不是唯一评估有效性的指标。此外，WSG-ADAPT-HER2+/HR-试验的5年生存数据揭示，对于HR-/HER2+的早期乳腺癌患者，在肿瘤负荷较低的情况下，无化疗的HP方案可实现约30%的pCR率，提示针对这部分人群，豁免化疗具有一定的潜在可行性。

新辅助升阶梯治疗

APTneo研究是一项多中心、开放标签、随机的Ⅲ期临床试验，其探索性分析指出，相比HPCT联合阿替利珠单抗治疗，先使用阿替利珠单抗与AC方案后再进行HPCT，可提高pCR率。这可能与蒽环类药物的抗肿瘤作用、药物间相互作用或阿替利珠单抗对AC的增强效应有关。阿替利珠单抗的耐受性良好，未引发严重不良事件。然而，亚组分析结果的临床转化潜力尚需进一步探究。

neoHIP研究针对早期高危和局部晚期HER2+乳腺癌患者，发现标准化疗联合双靶与帕博利珠单抗可提升pCR率至67%。这一发现引发了对HER2+领域中PD-1与PD-L1是否存在差异、免疫治疗联合靶向治疗是否可能实现化疗豁免的思考。

Keyriched-1研究中，曲帕双靶联合帕博利珠单抗方案获得了46%的pCR率，虽非显著但值得注意。该结果与DTP研究中德瓦鲁单抗加曲帕双靶的结果相似，两者均获得了一定的pCR率。从近期疗效来看，这些方案具有可行性，但远期疗效仍需数据支持。

高危患者及潜在可治愈患者的精确识别

当前，众多研究包含了转化性研究因素，如Biomarke、ctDNA及多基因表达谱，以明确有效患者群体。除了传统化疗方案，研究还关注免疫治疗及其免疫机制探索，如TRAIN-2、SHORTher等研究对TILs表达的分析。TILs临床可及性较好这一特点促使临床进一步探索以明确其价值。在更多转化型研究中，可能会采用单细胞测序、ctDNA等更高阶、复杂的方法，去探索能否在疗前明确患者对化疗、靶向以及免疫治疗的疗效。未来，这些转化型研究成功很大可能会被纳入临床实践，提高疗效预测准确性。

除了分子标志物，将影像评估作为生物标记物以评估疗效，不失为一种可行的方法。PHERGain研究就是利用PET-CT来实现这一设想。该研究是一项HP双靶联合或不联合化疗治疗HER2+早期乳腺癌的II期临床试验。纳入了I-IIIA期HER2+早期乳腺癌患者，按照1:4随机分至A组（接受TCbHP方案）和B组（仅接受HP双靶±内分泌治疗方案）。研究依据前2周期PET/CT的SUV值降低超过40%，判定为对靶向或靶向联合内分泌治疗有反应。对于有反应的患者，延续原Chemo-free的方案，完成6周期治疗；对于无反应患者，则需完成6周期标准TCHP方案化疗。研究目的是为了评估凭借上述方法，豁免化疗的患者数并分析其对整体生存的影响。结果显示，B组pCR率接近40%，尽管不高，但其3年IDFS率达到94.8%，无化疗亚组3年IDFS率为96.4%，与B组相近，提示降阶治疗可能是可行的，但37.9%的pCR率可能无法被外科医生所接受。PHERGain研究的困惑在于未依照标准化疗完成的情况下，升降阶梯如何选择。

PHERGain-2研究则为后续治疗提供了启示。整个研究流程界定清晰。pCR的患者序贯曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗延续，非pCR的患者序贯T-DM1。若淋巴结含宏转移，则T-DM1联合化疗。这种研究路径及分层在临床实践中显现出更好的可操作性，PHERGain-2研究现已完成入组393例患者，期待进一步的数据。

TRAIN-3研究采用MRI在治疗3周期、6周期及9周期评效，影像上接近pCR，进行手术，展现了很好的生存数据，显示了降阶治疗的可行性。但3周期治疗，34%pCR率能否被外科医生所接受？正如PHERGain研究将研究理念转化为临床实践，此时设定合理的pCR率的cutoff值变得尤为重要。不牺牲pCR率是外科医生进行手术的前提。

审阅丨北京大学人民医院  王殊教授

编辑丨中国医学论坛报  桂晶晶

领衔专家

王殊教授

北京大学人民医院

医学博士，主任医师

现任北京大学人民医院乳腺中心主任，博士生导师

中国临床肿瘤学会乳腺癌专业委员会常委

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委

中华医学会外科学分会乳腺学组委员

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