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药事实战|美托洛尔个体化用药指导

2021-04-24作者：论坛报小璐资讯

非原创临床用药

美托洛尔属于Ⅱ_A类、无部分激动活性的β₁受体拮抗药（心脏选择性β受体拮抗药）。它拮抗β₁受体，无膜稳定作用。其阻断β受体的作用约与普萘洛尔相等，但对β₁受体的选择性稍逊于阿替洛尔。美托洛尔对心脏的作用如减慢心率、抑制心收缩力、降低自律性和延缓房室传导时间等与普萘洛尔、阿替洛尔相似。其对血管和支气管平滑肌的收缩作用较普萘洛尔为弱，因此，对呼吸道的影响也较小，但仍强于阿替洛尔。血压的降低与血药浓度不平行，而心率的降低则与血药浓度呈线性关系。

今天，我们来探讨一下如何对美托洛尔进行TDM监测，以及服用美托洛尔都有哪些注意事项。

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药代动力学特征

1.吸收 口服吸收较好，吸收率＞95%，但因有很强的首关效应，故生物利用度仅为50%，t_max约为1.5小时；缓释片的C_max明显降低，t_max延长，口服1～2小时达有效血药浓度，3～4日后达稳态，生物利用度为普通片的96%。

2.分布 吸收后迅速进入细胞外组织，能透过血脑屏障和胎盘，脑脊液中的浓度为血药浓度的70%，血浆蛋白结合率仅为12%，V_d为5.6L/kg。

3.代谢与排泄 主要在肝脏代谢，代谢产物为羟基美托洛尔和去甲基美托洛尔，药理活性较弱，代谢物和少量原型（＜5%）经肾从尿液排出，少量分泌入乳汁；不能经透析清除，t_1/2为3～7小时。

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药物基因多态性

美托洛尔相关基因包括CYP2D6（等级2A）、ADRB1（等级3）、ADRB2（等级3）等。美托洛尔主要经CYP2D6代谢，不同代谢型的患者会影响美托洛尔血药浓度。慢代谢型患者对美托洛尔的代谢降低，血药浓度升高，应考虑降低剂量或换药。具体建议见表1。

表1 DPWG基于CYP2D6代谢型对美托洛尔的剂量调整建议
代谢型	剂量调整建议
PM	心力衰竭：选择其他药物（如比索洛尔、卡维地洛）或者剂量减少75%；警惕不良反应（如心动过缓、肢端发冷等）
EM	按照说明书剂量正常给药
IM	心力衰竭：选择其他药物（如比索洛尔、卡维地洛）或者剂量减少50%；警惕不良反应（如心动过缓、肢端发冷等）
UM	心力衰竭：选择其他药物（如比索洛尔、卡维地洛）或者根据疗效和不良反应将剂量逐渐增加，最大可达常规剂量的250%；警惕上述不良反应

注：DPWG.荷兰皇家药物基因组学工作组(Dutch Pharmacogenetics Working Group)。

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监测指征与方法

【监测指征】

有肝脏首关效应，口服存在较大的个体差异，临床治疗的血药浓度可相差20倍，而其体内的血药浓度与其药理作用存在相关性。

【监测方法】

1.采血时间点检测血药峰浓度于口服药品后1.5小时采样，谷浓度于下一剂服药前立即采样。

2.采血类型采集静脉血3～5ml，留取血清或血浆。

3.监测频率给药后监测1次，若血药浓度未达标，经剂量调整后再次监测直至达标；合用可影响美托洛尔血药浓度的药物时应监测血药浓度。

4.检测方法 HPLC、LC-MS。

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药物使用注意事项

1.饮食食物可能增加本品的代谢和排泄，生物利用度约增加40%，应注意调整剂量或建议空腹服用。

2.疾病肾功能障碍患者本品的代谢和排泄受到影响，应注意调整剂量。

3.药物相互作用

（1）奎尼丁可使本品清除下降，如合用应密切监测心功能，必要时调整两药用量。

（2）普罗帕酮可增加本品血药浓度，引起卧位血压明显降低，合用时应密切监测心功能，必要时调整剂量。

（3）肼屈嗪可增加本品生物利用度，空腹时易于发生，合用时应在进食时服用。

（4）西咪替丁、环丙沙星、氟西汀、氟伏沙明、安非拉酮等可增加本品的血药浓度，合用应密切监测心功能及血压，必要时调整剂量。

（5）利福平、利福喷丁可诱导肝细胞色素酶，加快本品的代谢、降低疗效，如合用应增加本药的用量。

（6）苯巴比妥或戊巴比妥诱导肝微粒体酶系统，降低本品的血药浓度、生物利用度和疗效，必要时合用时应调整剂量。

来源：人卫药学

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