美国芝加哥当地时间5月31日~6月4日，第55届美国临床肿瘤学会（ASCO®）盛大召开。本届年会的主题为“为患医治，以患为师（Caring for Every Patient, Learning from Every Patient）”，我们由此可以充分体会，全世界临床肿瘤学家对于患者的关爱之情及谦卑之心。

       作为临床肿瘤学界最负盛名的国际学术交流平台，来自全世界共约32,000名肿瘤学家，汇聚于芝加哥麦考密克（McCormick）大厦，分享近一年来肿瘤学领域的最新进展，交流诊治经验。

       本次年会有超过2400篇研究在会议现场进行报告，《中国医学论坛报》记者，一如既往奔赴会议现场，携手参会的中国专家代表，为您带来第一手的会议现场报道，精彩不容错过！

       当地时间6月1日下午，“胃肠道肿瘤（结直肠癌）”口头报告专场（Oral Presentation Session），报告了两项针对转移性结直肠癌的研究（摘要号3507、3508），本报特邀中山大学附属第六医院邓艳红教授针对这两项研究进行点评。

研究简介一

       FOLFOX联合贝伐珠单抗对比FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗，一线治疗基线循环肿瘤细胞≥3的转移性结直肠癌患者的随机III期研究

背景

       2015年发表于《柳叶刀·肿瘤学》（Lancet Oncol）的TRIBE研究显示，FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗较FOLFIRI联合贝伐珠单抗在一线治疗转移性结直肠癌（mCRC）患者中生存获益，但因为其安全性，该方案暂未推荐给所有患者。MACRO研究证明基线循环肿瘤细胞（bCTC）≥3是预后生存不良因素，VISNU-1研究旨在比较FOLFOX联合贝伐珠单抗和FOLFOXIR联合贝伐珠单抗方案，在≥3 bCTCs 的mCRC患者中的疗效。主要研究终点为无进展生存（PFS），次要终点为总缓解率（ORR）和总生存（OS）。

方法

       该研究为开放性、多中心、随机III期研究，年龄小于70岁、东部肿瘤协作组（ECOG）体能评分0～1分的mCRC患者，随机分为FOLFOX联合贝伐珠单抗组（A组）和FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗组（B组），根据perKRAS突变（突变与野生型）和涉及的器官数量（1 与> 1个）分层。

结果

       意向性治疗分配（ITT）人群349例，其中A组177例、B组172例，之前在2018年ASCO 大会上公布了患者特点、分子分型和安全性分析，该方案毒性可接受。

结论

        在这些预后差的患者中，本研究达到了主要终点。FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗治疗显著改善了PFS和ORR，OS有获益趋势。基于本研究结果，FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗被认为是≥3 bCTCs 的mCRC患者适当的治疗选择。

研究简介二

       TRIBE2更新结果，GONO在无法切除的转移性结直肠癌中一线和二线治疗的III期随机策略研究

背景

       TRIBE III期研究结果显示，在转移性结直肠癌（mCRC）患者的初始治疗中，FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗较FOLFIRI联合贝伐珠单抗可显著改善反应率（RR），无进展生存（PFS）和总生存（OS），然而，三药联合的实际获益可能较预先计划的FOLFOX、FOLFIRI序贯策略低。TRIBE2是一项针对不可切除mCRC 患者的III期研究，患者按1:1 的比例随机分为两组，A组为FOLFOX联合贝伐珠单抗治疗疾病进展（PD）后，再行FOLFIRI联合贝伐珠单抗治疗，B组为FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗治疗PD后，再次使用该方案。预计中期分析，主要研究终点PFS2，B组有显著优势。

方法

       主要研究终点为PFS2，次要终点包括RR，第1阶段PFS期，即从随机化到第一次出现PD或死亡时间（PD1），第2阶段PFS期，即从PD1到PD2的时间，和OS。

结果

        2015年2月至2017年5月，意大利58个研究点共计679例患者（A组/B组为340例对339例）入组。患者的主要特点包括，A组/B组的右半结肠癌占比为38%对38%，同步转移占比为89%对89%，RAS突变占比为65%对63%，BRAF突变占比为10%对10%。30.6个月中位随访时，共收集了514例PD2事件（A组/B组为272例对242例），594例PD1事件（A组/B组为303例对291例），408例OS事件（A组/B组为217例对191例）。前期FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗的显著优势在PFS2（19.1个月对16.4 个月，HR 0.74，95％CI 0.62～0.88，P <0.001），RR（62％对50％，OR 1.61，95％CI 1.19～2.18，P=0.002）和第一次PFS（12.0个月对9.8个月，HR 0.75，95％CI 0.63～0.88，P<0.001）方面得到证实。B组的OS同样有显著性优势（27.6个月对22.6个月，HR 0.81，95%CI 0.67～0.98，P=0.033）。594例PD1事件后，470例（79%）患者接受了后续治疗（A组/B组为251例对219例）。按方案分析（323例），B组患者的第2阶段PFS期显著延长（6.5个月对5.8个月，HR 0.76，95％CI 0.59～0.97，P=0.024）。

结论

       在不可切除的mCRC患者中，前期FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗治疗后PD，再次使用该方案治疗，较FOLFOX联合贝伐珠单抗和FOLFIRI联合贝伐珠单抗序贯治疗，在临床相关的PFS2和OS方面显著获益。尽管预后较差（RAS和BRAF突变，右半结肠癌，同步转移）患者占比较高，但中位OS期可达27.6个月。

专家点评

       三药联合贝伐珠单抗一线治疗优于FOLFOX联合贝伐珠单抗，且不影响后线治疗的选择，同时毒性可控。目前仍然未解决的问题是，哪类患者会成为最佳的绝对获益者？左半野生型患者三药联合贝伐珠单抗是否可能优于双药联合抗EGFR治疗，以及是否可能优于三药联合抗EGFR治疗？

三药联合贝伐珠单抗一线治疗现状

       结直肠癌口头报告摘要3507、3508两个研究同时为三药联合贝伐珠单抗一线治疗结直肠癌增添了新证据。众所周知，由意大利Falcone教授牵头，GONO协作组完成并发表在2014年《新英格兰医学杂志》（N Eng J Med）的TRIBE研究，证明了三药联合贝伐珠单抗一线治疗的客观缓解率（ORR）、无进展生存（PFS）和总生存（OS）均优于一线FOLFIRI联合贝伐珠单抗方案。

       5年过去了，临床实践中首选这一方案的情况并不多见，尤其在中国等亚洲国家，主要原因包括，① FOLFIRI联合贝伐珠单抗方案在大多数情况下并不是标准首选，更多情况下首选FOLFOX联合贝伐珠单抗治疗，因此有人认为三药联合贝伐珠单抗优于FOLFIRI联合贝伐珠单抗，并不代表会优于FOLFOX联合贝伐珠单抗，或者有计划的FOLFOX、FOLFIRI序贯治疗；②一线使用三药联合贝伐珠单抗治疗后，疾病进展，缺乏合适的二线治疗；③三药联合贝伐珠单抗的毒性大难以耐受，会降低患者依从性和生活质量；④对于RAS野生型的肿瘤，该方案是否优于抗EGFR治疗联合双药化疗？

       3508 TRIBE2研究是TRIBE的姐妹研究，同属于Falcone教授牵头的三药系列研究，该研究比较了贝伐珠单抗联合三药对比序贯贝伐珠单抗联合双药的疗效，结果显示，达到主要研究终点PFS2 为19.1个月对17.5个月，HR=0.74， P<0.001， PFS1为12个月对9.8个月，而2线的PFS没有差别，为6.2个月对5.6个月，有效率高10%左右，疾病控制率大于90%，二线治疗的比例没有差别，按照方案进行的二线治疗疾病控制率更高，分别为77%对64%，OS也有获益的趋势，作者认为三药联合贝伐珠单抗应该成为右半、RAS、RAF突变患者的最佳选择，但未披露亚组分析的结果。

        3507 VISUN-1研究由西班牙团队完成，对照组选择了贝伐珠单抗联合FOLFOX，研究的主要目的是能够选出从三药联合贝伐珠单抗治疗特别获益的人群，研究选择了循环肿瘤细胞（Cell search的方法）大于3个的患者，主要研究终点也是PFS，结果分别为12.3个月对9.3个月，与TRIBE2的PFS1的数据非常接近，有效率接近10%左右，OS也有获益的趋势。从二线、三线、四线以上治疗来看，三药联合贝伐珠单抗的方案并没有损失后线治疗的机会；而从亚组分析来看，几乎所有的亚组都能从三药联合贝伐珠单抗的治疗中获益，而与右半、RAS突变、RAF突变、PIK3CA突变的患者相比，左半、RAS、RAF、PIK3CA野生型的患者获益更多，分析原因我认为，可能右半和基因突变的患者对所有的化疗都不太敏感，而敏感患者尽早的暴露三药可能有利于减少患者的肿瘤负荷，从而转化成生存获益。

三药联合贝伐珠单抗一线治疗的不良反应

        两个研究均报告了，3级以上不良反应中，显著增加的是脱发、腹泻、中性粒细胞减少和发热性中性粒细胞减少，VISUN-1研究在入组63例患者后采用了预防性升白治疗，在予以关注和对症处理后可耐受，这与我们中心在2018年发表于《中华胃肠外科杂志》的数据一致。

       综上所述，TRIBE2和VISUN-1研究解释了以上问题，三药联合贝伐珠单抗一线治疗优于FOLFOX联合贝伐珠单抗，且不影响后线治疗的选择，同时毒性可控。目前仍然未解决的问题是，哪类患者会成为最佳的绝对获益者？期待后续分析的数据；而左半野生型患者三药联合贝伐珠单抗是否可能优于双药联合抗EGFR，以及是否可能优于三药联合抗EGFR治疗，值得未来进一步研究。

作者 | 邓艳红（中山大学附属第六医院）

编辑及编译 | 刘婷（中国医学论坛报）