福建省肿瘤医院 林榕波教授

大型Ⅲ期临床研究CORRECT和CONCUR结果发表在The Lancet Oncology，数据显示中国人群手足皮肤反应（HFSR）发生率高于欧美人群。其中，CORRECT研究显示全球整体人群1~3级HFSR发生率为47%，CONCUR研究数据显示中国患者HFSR发生率为73%。然而，具体而言，CONCUR研究纳入的患者人群中，一般身体状态（PS）评分为1分的人群占比更高，体能状态较CORRECT研究更差，可能会增加HFSR发生风险，但3级HFSR发生率在两个研究中分别为16%和17%，无明显差异。此外，CORRECT研究和CONCUR研究在整体毒性反应方面，所有级别毒性发生率为93% vs 92%，3级和4级毒性发生率分别为51% vs 49%、3% vs 4%，没有显著差别；高血压发生率分别为28% vs 23%，3级高血压发生率分别为7% vs 11%，差异较小；疲乏发生率分别为47% vs 17%，3级疲乏发生率分别为9% vs 3%，亚洲人群中更低。从以上数据可以看出，除HFSR发生率外，瑞戈非尼在亚洲人群中的整体毒性并未比欧美人群更高，临床应用中需正确看待瑞戈非尼的毒性反应。

此外，生存时间数据显示，CORRECT研究中总生存时间（OS）在瑞戈非尼与对照组分别为6.4个月 vs 5.0个月（HR：0.77），CONCUR研究OS在瑞戈非尼与对照组分别为8.8个月 vs 6.3个月（HR：0.55）；无进展生存期（PFS）的风险比分别为0.49 vs 0.31，可见亚洲人群获益更好，这可能与入组患者既往抗血管生成药物使用较少有关。另外，CONCUR研究中1/4左右的患者可耐受160 mg使用剂量，3/4左右的患者需要剂量调整，提示根据不同患者情况选择合适的剂量才可使患者得到更好受益。

另外，化疗快速康复等支持治疗可帮助患者更好耐受毒性，提高治疗疗效，改善生活质量，实现获益最大化。化疗快速康复包括医患沟通、运动、营养支持、中医中药等多个方面，在瑞戈非尼的治疗过程中发挥重要作用。如对于采用瑞戈非尼治疗的患者，需要做好毒性反应相关的患教沟通，不良反应越大可能提示疗效越好。因此需平衡毒性和疗效之间的关系，在保证使用剂量和疗效的同时进行有效不良反应管理可获益更佳，如运动、中医中药的使用可帮助降低不良反应，血压、蛋白尿、甲状腺功能等的监测和管理流程也可帮助提高患者耐受性。

北京大学肿瘤医院 齐长松教授

本病例为双原发灶结肠癌患者，相比单原发患者病情更复杂，且两个原发肿瘤之间的生物学行为及分子分型也可能存在差异，为临床疾病诊断和后续治疗，尤其是靶向治疗药物的选择，带来一定的困难和挑战。患者开始时只对其中一个原发病灶进行了基因检测，提示为RAS/ RAF野生型，给予西妥昔单抗联合化疗，由于治疗反应不符合RAS/ RAF野生型的生物学行为，遂再次进行双原发灶基因检测，发现二者之间基因类型完全不同，一个为APC基因突变，而右半结肠病灶为RAS基因突变，西妥昔单抗治疗疗效较差。此外，外周血循环肿瘤DNA（ctDNA）同时检测到两种基因突变类型，提示患者肝、肺转移病灶可能是两个原发灶同时转移共存，因此为患者更换为可同时覆盖RAS/RAF野生型和突变型的贝伐珠单抗治疗，病灶很快缩小，最终达到PR。

2020年10月底，患者经过前线多种方案治疗后，肝、肺转移灶出现快速进展，转入三线治疗。美国国立综合癌症网络（NCCN）指南和CSCO指南中推荐的三线治疗方案包括瑞戈非尼单药，但有小型临床研究证实瑞戈非尼联合PD-1单抗治疗疗效更好，相比以往三种单药治疗的客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和OS均有显著提高。考虑到患者身体状态较佳，经济基础较好，且有意愿尝试积极治疗，遂在三线治疗中给予瑞戈非尼联合PD-1单抗治疗。

抗血管生成靶向药物联合PD-1单抗是肿瘤治疗中的探讨热点，瑞戈非尼为多靶点抗血管生成药物，不仅可使肿瘤周围血管正常化，还可通过抑制免疫抑制细胞，调节肿瘤相关巨噬细胞比例等多种机制改善肿瘤免疫微环境，因此在目前所有抗血管生成药物中，瑞戈非尼联合免疫治疗表现出最佳的协同作用，获得了最好的治疗效果。