2019年12月27日《, 新英格兰医学杂志》旗下的J Watch消化领域顶级研究盘点出炉！J Watch编辑部梳理了2019年消化领域发表的研究，并评选出最具影响力的顶级研究。小编对《迄今最大规模随机对照研究证实质子泵抑制剂长期使用的安全性》、《维多珠单抗或为中重度溃疡性结肠炎治疗新选择》、《NACSTOP 研究显示对乙酰氨基酚过量导致低肝损伤风险者：或可缩短NAC疗程》和《生物制剂治疗克罗恩病生物类似药CT-P13与英夫利西单抗疗效相当》4项重磅研究进行阐述，以飨读者。

迄今最大规模随机对照研究

证实质子泵抑制剂长期使用的安全性

近年来，很多观察性研究显示应用PPI与一系列不良事件相关，例如肺炎、髋部骨折、痴呆、肠道感染、脑血管事件、慢性肾功能衰竭、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病（COPD）以及死亡率相关。然而，这些研究由于方法学问题或多或少存在一定局限性或偏倚。

为明确PPI治疗的安全性，多国学者进行了一项前瞻性研究，共纳入17600例伴有稳定的冠状动脉或外周动脉疾病服用利伐沙班或阿司匹林治疗的老年患者（年龄≥65岁；78%为男性；吸烟者占23%），随机分为两组，分别服用泮托拉唑（40 mg qd）和安慰剂，中位随访3年。

结果显示，泮托拉唑和安慰剂组在肺炎、骨折、新诊断糖尿病、慢性肾脏病、痴呆、慢性阻塞性肺疾病、胃萎缩、总体癌症和特定原发部位癌症发生率方面无显著差异。在肠道感染方面，泮托拉唑组肠道感染（除难辨梭菌感染外）更为常见（1.4%对1.0%；P = 0.04）。泮托拉唑组难辨梭菌感染为安慰剂组2倍，但因两组仅发生13例难辨梭菌感染（泮托拉唑组和安慰剂组分别为9 例和4 例），故差异无统计学显著性。论文发表于《胃肠病学》[Gastroenterology 2019，157（3）︰682]。

同时，为评估PPI能否降低抗血小板治疗和抗凝治疗引起的上消化道出血风险，该研究团队对上述研究数据又进行了相关分析。结果表明，泮托拉唑组和安慰剂组在上消化道出血事件方面没有显著差异[危险比为0.88；95%置信区间（CI）为0.67~1.15]，泮托拉唑能显著减少胃十二指肠病变出血（危险比0.52；95%CI 0.28~0.94；P = 0.03）。论文发表于《胃肠病学》[Gastroenterology 2019，157（2）︰403]。■消化频道副主编约翰·萨尔茨曼点评

这是迄今为止规模最大的PPI研究，也是首次对其长期安全性进行评估的前瞻性随机试验。除少数肠道感染外，这些数据证实了PPI使用的安全性，并对近期观察性研究提示的严重不良事件提出了质疑。尽管临床医生在开具处方时须仔细评估用药的风险和获益，并严格遵循推荐剂量和疗程，但此高质量、长期的安全性数据，无疑为临床医生和需要服用PPI的患者应用PPI提供了支持。

■总编艾伦·布雷特点评

既往报道的PPI相关不良事件使很多患者在应用这类药物时存在顾虑，甚至因而放弃应用PPI。然而，既往研究多为回顾性研究，且并未证实PPI与不良事件之间的因果关系。本随机对照试验作为稳定冠心病患者抗栓治疗策略研究的一部分，其结果可适用于所有关注PPI应用的患者。需要指出的是，本试验目前仅随访3年。同时，对于无正当理由服用PPI的患者，临床医生应拒绝为其开具处方。

■消化频道主编大卫·比约克曼和消化频道副主编约翰·萨尔茨曼点评

观察性研究的方法学局限性常常被媒体所忽视，很多临床医生在开具处方时可能对报道PPI相关不良事件的文献的认识也不全面。然而，在本研究发布之前就已经有学者质疑PPI与不良事件之间的因果关系，且针对同一不良事件不同观察性研究也可能得出不同结论。PPI是管理上消化道出血的重要基石，本研究为PPI安全性提供了重要证据，但临床医生在开具处方时也应确保患者存在应用PPI适应证，且获益大于风险。

维多珠单抗或为中重度溃疡性结肠炎治疗新选择

该随机双盲研究共纳入34个国家的769例UC患者，其中维多珠单抗治疗组383例、阿达木单抗治疗组386例。52周时两组疗效对比结果为，与阿达木单抗组相比，维多珠单抗组的临床缓解率（31.3%对22.5%，P=0.006）和内镜下黏膜愈合率（39.7%对27.7%，P<0.001）均显著占优，无糖皮质激素的临床缓解率较低（12.6%对21.8%）。治疗期间两组患者的感染发生率也存在差异，分别是23.4次/100患者-年对34.6次/100患者-年，其中严重感染发生率分别是1.6例/100患者-年对2.2例/100患者-年。

■消化频道主编桑达·凯恩点评

该研究首次对治疗炎症性肠病（IBD）的两种不同作用机制的生物制剂进行头对头比较，研究主要终点（临床缓解率）有近9个百分点的差异，即额外获得1例临床缓解的需治疗人数（NNT）为11。而且，鉴于维多珠单抗更加良好的安全性，其可能是中重度活动性UC更适合的首选药物。该试验为了解UC中应用抗肿瘤坏死因子（TNF）制剂和抗整合素单抗优先顺序奠定了基础。

NACSTOP 研究显示

对乙酰氨基酚过量导致低肝损伤风险者：或可缩短NAC疗程

2019年2月，《肝脏病学》[Hepatology 69（2）：774]发布的一项对乙酰氨基酚过量治疗的临床研究结果显示，与乙酰半胱氨酸（NAC）治疗20小时相比，NAC治疗12小时后基于实验室检测结果予以停用，对于低肝损伤风险患者安全有效。

该多中心、开放标签临床研究共纳入澳大利亚100例对乙酰氨基酚过量、丙氨酸氨基转氨酶（ALT）与肌酐水平正常的患者，并被随机分配至干预组（NAC 250 mg/kg治疗12小时）或对照组（NAC 300 mg/kg治疗20小时）中。主要结果为肝损伤发生率，即注射NAC后20小时后ALT加倍、峰值大于100 IU/L。次要结果包括肝毒性发生率（ALT>1000 IU/L）、国际标准化比值（INR）升高和发生药物不良反应。干预组与对照组的NAC介入的中位时间（7小时）和初始对乙酰氨基酚摄入量均相似。结果为，NAC治疗20小时后，两组的ALT [18 IU/L对16 IU/L]、INR（1.2对1.2）无显著性差异，患者均未出现肝损伤或肝毒性。在随后14天的电话随访中，96例患者无一发生肝损伤或死亡事件，均恢复良好。

■消化频道副主编阿蒂夫·扎曼点评

美国对于对乙酰氨基酚过量患者的治疗标准是静脉输注NAC 72小时。近期研究表明，输液20~21小时亦有效。当前这项研究显示，接受NAC早期治疗以及肝功能检查正常达12小时的患者可能仅需治疗12小时即可获得良好效果。如果以上结果被证实，将可能成为低风险对乙酰氨基酚过量患者的治疗标准。

生物制剂治疗克罗恩病

生物类似药CT-P13与英夫利西单抗疗效相当

2019年1月15日，《内科学年鉴》[Ann Intern Med 170（2）：99]发布的一项克罗恩病（CD）治疗药物CT-P13的生物等效性研究结果显示，与参比制剂（RP）英夫利西单抗（IFX）相比，CT-P13具有等同的有效性和安全性。

该研究纳入法国年龄大于15岁且首次接受IFX治疗的CD患者5050例，其中RP治疗组2551例，CT-P13治疗组2499例。研究主要终点为复合终点，包括死亡、CD相关手术、住院以及接受其他生物制剂治疗。结果显示，在RP组和CT-P13组中，分别有1147例和952例患者达到复合终点，其中住院患者分别为838例和719例。多变量分析显示，CT-P13的有效性与IFX等同[风险比（HR）0.92 ，95%CI 0.85~0.99]，且两组的安全性评价结果无显著差异，包括严重感染（HR 0.82，95%CI 0.61~1.11）、肺结核（HR 1.10，95%CI 0.36~3.34）、实体或血液恶性肿瘤（HR 0.66，95%CI 0.33~1.32）。

■消化频道主编桑达·凯恩点评

数十年来，生物类似药一直被用于治疗其他疾病，直至最近才被引入胃肠病学领域。基于类风湿关节炎（RA）数据的外推，使该类药物得以获批治疗克罗恩病，与IBD相比，RA的治疗剂量更低且给药次数更少。对于该领域来说，接受此类新药作为治疗手段意味着巨大进步。此外，凯恩博士认为，为确保生物类似药与原研药具有相同的疗效，更多工作仍需进行。

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