从耐药机制探索到治疗方案优化：AI时代-后AI时代-内分泌联合靶向治疗新时代三部曲

近日，江教授团队在英文版中华医学杂志《CHINESE MEDICAL JOURNAL》的综述约稿中回顾了HR+乳腺癌内分泌治疗的发展历程以及我国学者做出的贡献。江教授指出，芳香化酶抑制剂（AI）从晚期治疗走向早期辅助治疗后，临床实践中越来越多的患者在AI治疗后需要更多的治疗选择，首先，AI治疗失败后，可考虑新的作用机制药物，如选择性雌激素受体下调剂（SERD）氟维司群；第二，单药AI治疗无法有效地控制疾病进展，需考虑更多的联合治疗，如联合新的靶向药物，CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂、HDAC抑制剂等，即后AI时代之后的内分泌联合靶向治疗新时代。当然，如果患者HR+且HER2+，可考虑双通路的阻断治疗，这也是当前应有的、基本的学术态度。

从内分泌治疗耐药机制分析，一方面可能是患者的个体因素，内分泌治疗的作用靶点是激素受体，但激素受体在治疗过程中会发生表达的衰减或是突变，从而导致内分泌治疗不再敏感。另一方面可能是药物的原因，同一种药物长期应用会产生机体抵抗，其耐药通路包括受体的改变、旁路的激活，如PI3K/Akt/mTOR通路的激活，细胞周期调控异常的改变，HDAC调控的表观遗传变化等，因此，分别针对上述耐药通路，PI3K抑制剂/mTOR抑制剂、CDK4/6抑制剂、HDAC抑制剂可预防和克服耐药，甚至可部分逆转耐药，从而从内分泌耐药机制方面着手，发挥抗肿瘤治疗作用。

指南指导，临床可及，安全管理：HR+晚期乳腺癌的分层而治

江教授强调，乳腺癌是肿瘤领域较早实现分类而治的瘤肿，基于分子分型，有针对HR+的内分泌治疗，HER2+的抗HER2治疗等。随着对分子生物学的深入研究和临床试验的不断探索，吸收国内外前沿进展，结合我国国情和药物可及性，本次2020年版《CSCO乳腺癌诊疗指南》对HR+绝经后晚期乳腺癌的内分泌治疗进行了重要更新，将患者细化分层，如未经内分泌治疗患者，I级推荐为AI联合CDK4/6抑制剂；他莫昔芬（TAM）治疗失败患者，I级推荐为AI联合CDK4/6抑制剂、AI联合HDAC抑制剂、氟维司群联合CDK4/6抑制剂；非甾体类AI治疗失败，I级推荐为甾体类AI联合HDAC抑制剂、氟维司群联合CDK4/6抑制剂；甾体类AI治疗失败，I级推荐为氟维司群联合CDK4/6抑制剂。

联合治疗的更新是基于优质的、科学的临床研究，如哌柏西利的PALOMA系列等国际研究，以及中国的真实世界数据所产生的临床价值和药物的可及性；还有由江教授主导的HDAC抑制剂西达本胺的ACE临床研究，在国际顶级期刊发表，获得行业管理部门的批准，促使了临床落地、药物可及，共同推动HR+晚期乳腺癌患者的治疗全面迈进了内分泌联合靶向治疗新时代。

当然，联合治疗的不良反应也是临床工作者需要注意的，内分泌联合靶向治疗的不良反应高于单药内分泌治疗，如骨髓抑制、消化道不良反应等，但总体而言，相较于化疗，内分泌联合靶向治疗的不良反应是可控的。目前，临床可及的哌柏西利和西达本胺都为口服抑制剂，实践过程中，可根据患者的反应及监测指标进行剂量的调整，如哌柏西利有75 mg、100 mg和125 mg不同的剂型，当患者因前期化疗出现骨髓抑制，应用哌柏西利治疗时，可适当调整用药剂量，以100 mg作为起始剂量，根据患者的耐受情况进行相应的调整，因此，这种不同剂量的设计也帮助临床医生更好地细化安全管理，保证治疗效果的同时，保障了患者的用药安全。

江教授特别指出，上述CDK4/6抑制剂和HDAC抑制剂的不同临床研究中，患者人群存在差异，如PALOMA-3研究纳入了二线及后线治疗人群，MONARCH-2研究中患者均为二线治疗，MONALEESA-2研究包括了一线和二线治疗人群，ACE研究的患者为一线或二线治疗人群，而在临床实践中，临床医生面对的患者情况更加复杂、混杂因素更为繁多，因此，需要根据2020年版《CSCO乳腺癌诊疗指南》，对患者进行精准分层，根据既往治疗方案和患者的治疗反应，排兵布阵。当某种内分泌或靶向治疗失败时，可替换为其他内分泌或靶向治疗。

江教授分享临床经验提出，临床实践中应结合患者的病情和医生的经验，预测治疗的敏感性，制定个体化合理的治疗策略，而不是一味强调耐药问题。这样不仅可避免医患沟通障碍，同时也有利于调试患者的心情，提高治疗的依从性，帮助医生更科学高效地完成治疗决策，更好地管理患者，开展更多探索性的研究工作。

本文由江泽飞教授审校