在激素受体阳性乳腺癌的诊疗征程中，2024年无疑是一个承前启后的关键年份。随着一系列重磅研究数据的成熟与公布，我们正站在一个从“泛人群”治疗向“精准个体化”治疗深度转型的十字路口。既往相对保守的内分泌治疗策略，正被一系列靶向、免疫及新型药物所革新，而治疗决策的复杂性也达到了前所未有的高度。本文将从新靶点、新设计、新平衡三大维度，系统梳理本年度HR+乳腺癌领域的重要进展，描绘一幅日益清晰且充满希望的未来诊疗图景。

第一维度：新靶点——精准狙击，层层破局

HR+乳腺癌的治疗版图正在被迅速而深刻地重塑，其核心驱动力来自于对疾病生物学行为的更深层次理解以及相应靶向药物的成功研发。这些进展覆盖了从早期辅助治疗到晚期解救治疗的全程管理。

一、 早期乳腺癌：从“强化”到“精准强化”的探索

早期HR+乳腺癌的治疗目标在于根治，而CDK4/6抑制剂在辅助治疗阶段的成功，标志着“内分泌强化治疗”时代的到来。然而，2024年的焦点已从“是否强化”转向了“为谁强化”以及“如何更精准地强化”。

CDK4/6抑制剂的深度获益与个体化思考：

monarchE 与 NATALEE 研究的一系列更新数据，构成了今年讨论的核心。两者均证实了CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在高危HR+/HER2-早期乳腺癌辅助治疗中的无侵袭性疾病生存获益。然而，细致的解读带来了新的临床思考：

获益人群的精细化画像： 研究数据反复提示，肿瘤负荷越重（如淋巴结阳性数目多、肿瘤大、Ki-67指数高）的患者，绝对获益越显著。这促使临床医生需要更审慎地评估患者的“高危”特征，而非一概而论。

治疗时长与耐受性： 面对2年甚至3年的治疗周期，如何管理好长期服药带来的不良反应（如骨髓抑制、肝毒性、QT间期延长等），成为决定治疗成败的关键。对特定低危人群，未来是否存在“降阶”或缩短疗程的可能性，已成为新的研究课题。

生物标志物的探索： 尽管目前尚缺乏预测CDK4/6抑制剂辅助治疗疗效的完美生物标志物，但对Rb蛋白表达、Ki-67动态变化等指标的探索仍在继续，旨在识别出那些最能从强化治疗中获益，或反之可以安全避免强化治疗的患者亚群。

PARP抑制剂的巩固地位：

OlympiA 研究6年数据的更新，为BRCA1/2胚系突变的高危HER2-早期乳腺癌患者带来了更坚实的生存证据。其显著的总生存获益，正式将PARP抑制剂奥拉帕利确立为这部分特定人群辅助治疗的标准选择。这标志着乳腺癌治疗正式进入了基于遗传背景的“分子分型”指导下的精准辅助治疗时代。

ADC与免疫药物的前沿突破：

在早期新辅助治疗领域，HR+乳腺癌不再是“免疫荒漠”或ADC药物的“旁观者”。

SOLTI VALENTINE研究 探索了ADC药物在HR+/HER2-low患者中的应用，为新辅助治疗提供了新的思路。

KEYNOTE-756研究 则显示了在新辅助化疗+内分泌治疗的基础上，联合免疫检查点抑制剂（帕博利珠单抗）对于高危HR+患者可能带来病理完全缓解率的显著提升，尽管其长期生存获益和最佳适用人群仍需进一步明确。

Neo-CheckRay研究 等创新平台，正在测试免疫联合放疗或其他靶向药物在新辅助场景下的可行性，为破解HR+乳腺癌免疫抑制微环境提供了宝贵线索。

二、 晚期乳腺癌：后CDK4/6抑制剂时代的百花齐放

当HR+晚期乳腺癌患者对CDK4/6抑制剂耐药后，治疗选择曾是临床难题。2024年，这一困局被多个新靶点药物成功打破，治疗序列日益丰富。

AKT抑制剂： 针对PI3K/AKT/mTOR通路中AKT靶点的Capivasertib，基于CAPItello-291研究的阳性结果，已成为治疗PIK3CA/AKT1/PTEN突变患者的重要选择，其疗效不受ESR1突变状态影响，提供了跨线治疗的利器。

新型SERD： 口服选择性雌激素受体降解剂，如Elacestrant，在EMERALD研究中显示出对ESR1突变患者显著的生存优势，以其便捷的给药方式和良好的耐受性，为晚期二线治疗提供了精准靶向选项。

ADC药物的颠覆性表现：

德曲妥珠单抗 在HER2-low（包括HR+）晚期乳腺癌中的成功，彻底改变了乳腺癌分型格局。其惊人的疗效使得“HER2-low”成为一个新的、必须关注的治疗亚型。

戈沙妥珠单抗 在TROPION-Breast01研究中对HR+/HER2-晚期乳腺癌的积极数据，则展示了TROP-2这一靶点在HR+领域的重要潜力，特别是在后线治疗中。

这些药物共同构建了晚期HR+乳腺癌后CDK4/6抑制剂时代的“武器库”，使得治疗选择更加依赖基因检测和生物标志物。

三、 潜在标志物：预后判断的“水晶球”

除了治疗靶点，预测性生物标志物的研究也在深化。

ctDNA（循环肿瘤DNA）： 多项研究证实，辅助治疗期间ctDNA的清除或持续阴性是预后良好的强烈信号；反之，ctDNA的再次出现（分子复发）可比影像学复发提前数月甚至数年预警，为早期干预提供了“时间窗”。

AMH（抗缪勒管激素）： 作为卵巢储备功能的标志物，其在年轻HR+乳腺癌患者化疗或卵巢功能抑制治疗前后的水平变化，对于评估治疗对生育功能的长期影响、指导生育力保存策略具有重要价值，体现了“生存与生活”并重的现代肿瘤治疗理念。

第二维度：新设计——智慧研究，赋能实践

2024年的进展不仅在于“用什么药”，还在于“如何做研究”。适应性平台设计和真实世界研究，正以前所未有的效率为临床实践提供证据。

适应性平台设计——I-SPY 2的启示：

I-SPY 2试验是适应性研究设计的典范。它通过动态地将有前景的新药（如不同的ADC、免疫药物）分配给具有特定生物标志物特征的乳腺癌新辅助治疗患者，并快速评估其pCR率，极大地加速了药物研发和生物标志物的发现进程。这种“边学习、边分配”的智慧模型，为我们如何在高异质性的HR+乳腺癌中高效筛选有效疗法指明了方向。

伞式与篮式设计——ADAPT系列研究的价值：

ADAPT系列研究通过将HR+/HER2-早期乳腺癌患者根据风险分层，分配至不同的新辅助内分泌治疗联合方案（如联合靶向药），并早期通过Ki-67变化来预测疗效，实现了“以终为始”的个体化治疗探索。这种设计巧妙地将生物标志物整合到治疗决策中，为“哪些患者可以免于化疗”提供了实时、动态的答案。

真实世界研究的补充与验证：

在随机对照试验之外，大规模的真实世界研究凭借其更广泛的患者人群和更贴近临床实际的治疗场景，提供了关于CDK4/6抑制剂、ADC药物等在真实世界中有效性、安全性和用药模式的重要数据。它们回答了RCT无法回答的问题，例如在老年、合并多种疾病的复杂患者中的疗效，以及不同药物序列的真实世界疗效比较，具有巨大的启示和临床意义。

第三维度：新平衡——个体化考量，张弛有度

在拥抱强化治疗和新型药物的同时，2024年同样强调“降阶”与“平衡”的智慧，避免“过度治疗”带来的伤害，尤其是在低危患者和特殊人群中。

外科降阶： 前哨淋巴结活检技术已成熟应用于临床，对符合Z0011等试验标准的患者，避免不必要的腋窝清扫已成为共识。肿瘤整形保乳技术的普及，则在保证根治效果的同时，最大化地保留了患者的形体美观与生活质量。

年轻患者的生育与妊娠管理： 随着治愈率的提升，年轻患者的生育需求日益凸显。对AMH的监测、胚胎冻存等生育力保护措施的早期介入，以及在疾病稳定后谨慎评估下的妊娠计划，已成为HR+乳腺癌全程管理的重要组成部分。数据显示，治疗后妊娠并不增加复发风险，这为年轻患者带来了巨大希望。

系统治疗的降阶探索：

化疗降阶： 对于多基因检测显示为低风险的HR+患者，使用新辅助内分泌治疗反应作为“体内药敏试验”，从而安全地免除化疗，已是成熟策略。

CDK4/6抑制剂降阶： 这是当前的前沿议题。对于辅助治疗，是否所有“高危”患者都需要完成全程治疗？对于晚期患者，在获得长期深度缓解后，能否暂停治疗（“药物假期”）？这些基于疗效动态评估的降阶策略，旨在维持疗效的同时，减轻患者的经济负担、提高生活质量，是未来研究的重要方向。

结语：迈向HR+乳腺癌诊疗的“精衡”时代

回顾2024年，HR+乳腺癌的诊疗画卷由“新靶点、新设计、新平衡”三大主线交织而成，共同推动着这一领域迈向一个全新的“精衡”时代——即以精准医学为指引，在疗效与安全、根治与生活质量、创新与成本之间寻求最佳平衡点的时代。

临床医生面临的挑战不再是无药可用，而是如何在纷繁复杂的证据和药物中，为每一位患者量身定制最合适的治疗路径。这要求我们具备更深厚的生物学知识，能读懂基因检测报告背后的临床意义；要求我们掌握更动态的决策艺术，能根据治疗反应和标志物变化及时调整策略；更要求我们怀有更人文的关怀视角，在追求长期生存的同时，守护患者的生活品质与人生梦想。

前路漫漫，行则将至。随着我们对HR+乳腺癌认知的不断深化，以及更多创新药物与策略的涌现，这幅“精衡”画卷必将被描绘得更加细致与辉煌。

李晶教授、邓丁梅教授撰稿