MASLD/MASH常与肥胖并存，然而影响肝脏健康的风险不仅体现在与BMI的相关性中。胰岛素对脂质代谢调控的异常通常与脂肪组织功能障碍有关，伴随游离脂肪酸（FFA）和细胞因子分泌过多，这可能会促进MASH的发生与发展^[1]。本次EASD大会中，一项针对MASLD患者的临床研究，解释了脂肪组织功能对MASLD肝脏炎症和肝脏纤维化的严重程度的影响。研究队列涵盖了单纯脂肪肝、进展期MASH以及肝硬化的不同疾病程度的MASLD患者（65%为MASH，56%为显著纤维化[F≥2]），包括2型糖尿病（T2DM）患者与非T2DM人群（55% vs 45%），且BMI范围较广（20-60 kg/m²）。研究结果表明（图1），脂肪组织胰岛素抵抗与肝脏的炎症及纤维化相关，且这种关联独立于BMI或T2DM。因此，对MASLD患者进行整体表型分析，对于改善风险分层和制定针对性的干预措施至关重要^[1]。

图1. MASH严重程度与脂肪组织功能障碍、胰岛素抵抗的相关性（图引自讲者摘要或幻灯）

本次EASD大会披露的一项回顾性病例对照研究，从葡萄糖吸收的角度评价了MASLD患者代谢功能的变化情况^[2]。研究结果显示（图2），与无MASLD患者相比，MASLD患者口服葡萄糖吸收增加超过50%，导致血糖升高以及胰岛素反应增强。OGTT期间，胰岛素刺激的葡萄糖清除减少，但内源性葡萄糖的生成持续抑制，提示存在非肝脏的外周胰岛素抵抗。研究提示，口服葡萄糖出现速率可能是MASLD发病机制的关键驱动因素。调节肠道葡萄糖转运的治疗策略，或可补充现有的针对MASLD的治疗方法^[2]。

图2. MASLD及对照组口服葡萄糖吸收情况（图引自讲者摘要或幻灯）

面对脂肪组织功能障碍和血糖调控异常对MASH的影响，以及肝脏脂肪及肝脏功能异常与代谢性疾病的相关性，国内外同道积极探寻针对性的治疗策略。目前认为，激动胰高血糖素（GCG），会对脂质代谢、能量平衡、身体脂肪组织量（body adipose tissue mass）和食物摄入产生积极影响^[3]。在EASD大会上，Timo Müller教授深入探讨了《胰高血糖素对能量代谢的调节》相关机制^[4]，教授总结道：GCG对能量代谢的影响主要通过包括肝脏GCG受体（GCGR）信号及成纤维细胞生长因子 21（FGF21）信号所介导，FGF21进一步激活中枢神经系统中的β – Klotho实现能量的消耗（图3）。

图3. 胰高血糖素调节能量消耗的预测模型（图引自讲者摘要或幻灯）

值得注意的是，胰高血糖素（GCG）提高能量消耗的能力，以及其降血脂和产生饱腹感的作用，使其成为治疗肥胖症或MASLD等代谢性疾病的潜在靶点之一^[3,4]。在此背景下，人们探索了GLP-1联合GCG的治疗策略^[5]：胰高血糖素受体/胰高糖素样肽-1受体（GCGR/GLP-1R）双激动剂，不同于其他以GLP-1R为靶点的药物，其激动GCGR的独特之处在于（图4），可以直接作用于肝脏，增加肝脏的脂肪酸氧化、增加肝脏脂肪分解、促进肝脏糖原分解，促进肝脏糖异生，能够将GLP-1R激动作用（减少能量摄入）与GCGR激动作用（增加能量消耗）相结合，从“入”和“出”双管齐下进行代谢调节^[5]。

图4. GLP-1和GCG联合治疗的相关机制（图引自讲者摘要或幻灯）

Philip Newsome教授在大会讲题中特别提到，在研创新药物GCGR/GLP-1R双激动剂Survodutide已经针对MASH伴纤维化患者完成了48周、随机、双盲、安慰剂对照的II期临床试验^[5]。该研究结果显示，接受Survodutide治疗后，近半数的患者（MASH伴纤维化F1-F3期人群）实现MASH消退，超过三分之一的患者实现肝纤维化改善（纤维化分期下降1期及以上）（图5）^[5,6]。Survodutide治疗的MASH伴纤维化F2-F3期患者（经配对肝活检）经过48周治疗，高达64.5%的患者达成纤维化改善且无MASH恶化（图6）^[6]。

Survodutide能够增加能量消耗并减少食物摄入，在减重领域具有重要潜力；但目前Survodutide对组织重塑、脂质组分和葡萄糖稳态的影响尚未明晰，今年EASD大会披露了一项动物实验结果^[8]，分析了Survodutide对高脂饮食（HFD）诱导肥胖小鼠的胰岛素敏感性、肝脏、白色脂肪组织和棕色脂肪组织的影响。

研究将通过HFD诱导的肥胖C57BL/6 小鼠分为三组：HFD对照组，HFD + Survodutide干预组，以及与HFD + Survodutide干预组食物摄入量相匹配的配对喂养组。研究结果显示^[8]，与HFD对照组相比，Survodutide组在3周时体重减轻了约25%，而配对喂养组减轻了约15%。体重减轻主要归因于脂肪量的减少，且Survodutide组减轻更为明显（图8）。Survodutide组可降低空腹血糖、胰岛素和胆固醇水平，且比喂养组下降幅度更高，此外Survodutide在改善全身胰岛素敏感性方面比配对喂养组效果更显著（P=0.004）。

既往研究数据表明，短期（7天）Survodutide治疗的小鼠能够独立于食物摄入方式增加白色脂肪组织葡萄糖摄取量。此次分析发现，持续治疗21天后，与HFD对照组和配对喂养组相比， Survodutide组持续增加白色脂肪组织葡萄糖摄取量。组织学检查显示，与 HFD 组相比，Survodutide组和配对喂养组的肝细胞脂肪堆积减少，脂肪细胞体积更小，且Survodutide组效果更显著^[8]。

研究表明^[8]，Survodutide在改善胰岛素抵抗方面表现出优于配对喂养。Survodutide和配对喂养均通过改善棕色脂肪组织、肌肉和肝脏的胰岛素反应来提高全身胰岛素敏感性，然而，只有Survodutide能够增强白色脂肪组织的胰岛素敏感性，其主要是通过增强肝脏（GCGR诱导）和/或脂肪组织的脂肪分解作用来介导的，而非依赖于对食物的摄入控制。

图8. Survodutide对肥胖小鼠体重及脂肪组织重量的影响（图引自讲者摘要或幻灯）