杨继鑫 医师

01

基本情况

02

辅助检查

03

诊断

李南林 教授

在精准治疗时代，HER2阳性晚期乳腺癌的治疗格局虽已得到显著优化，但多线治疗后耐药、内脏转移（尤其是肝转移）仍是临床面临的核心挑战。本病例患者的诊疗路径十分具有临床代表性，其核心特征与治疗挑战集中体现了HER2阳性晚期乳腺癌的复杂性。

患者2015年确诊右侧乳腺浸润性导管癌（pT2N3M0），免疫组化示ER（2+）、PR（3+）、HER2（3+）、Ki-67约90%，属HR阳性/HER2阳性、高增殖活性的高危亚型。术后经AC-T方案辅助化疗、放疗及内分泌治疗后，2020年出现胸骨转移，接受局部放疗联合“曲妥珠单抗+氟维司群+唑来膦酸”方案治疗；2021年疑似肝转移，2022年肝转移灶明确进展，穿刺病理证实为转移性乳腺癌[ER（30%，1+）、PR（-）、HER2（3+）、Ki-67约60%]，治疗调整为“吡咯替尼+卡培他滨+曲妥珠单抗”方案，然而仅4个月后肝转移灶再次进展，提示既往治疗方案已耐药，临床亟需更有效的后线治疗选择。

从临床视角看，该患者面临三重核心困境：一是多线治疗耐药后的难治性，患者先后接受了放疗、化疗、内分泌治疗、抗HER2单克隆抗体、小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）等多种治疗模式，传统治疗手段几乎已穷尽，后续治疗选择有限；二是肝转移的特殊挑战，肝转移是HER2阳性乳腺癌常见且预后较差的转移部位^[1,2]，而该患者肝转移灶最大径达3cm，其治疗不仅需考虑药物的抗肿瘤活性，还需兼顾肝脏代谢负荷与治疗安全性；三是肿瘤生物学特征的动态演变，患者转移灶ER表达从2+降至30% 1+、PR转为阴性，HER2持续强阳性，提示肿瘤异质性增强，需依赖精准靶向HER2的治疗手段突破耐药。

在此背景下，我们为其启用了“维迪西妥单抗+唑来膦酸”方案。是基于药物作用机制、循证医学证据及临床需求的精准决策，核心依据体现在以下方面：

首先，患者多线治疗后耐药，亟需作用机制不同的新型药物。该患者既往已先后接受曲妥珠单抗、吡咯替尼等多种抗HER2药物治疗，提示其肿瘤可能已对既往治疗方案产生耐药。此时，选择不同作用机制的药物是突破耐药困境的关键。维迪西妥单抗作为一种新型ADC，其载药MMAE与紫杉类同为微管蛋白抑制剂，但毒性更强，且依托ADC的精准靶向递送特性，不仅能直接诱导HER2阳性靶细胞凋亡，还可通过“旁观者效应”发挥更广泛的抗肿瘤活性，为克服耐药提供了潜在可能。此前发表的维迪西妥单抗治疗HER2表达晚期乳腺癌的Ⅰ/Ⅰb期临床研究，纳入的均为多线经治的晚期乳腺癌患者（88.2%存在内脏转移，中位治疗线数为3）^[3]。即便在这类难治人群中，维迪西妥单抗仍能保持强效肿瘤控制能力，与本病例的临床场景高度契合。

其次，患者存在明确的肝转移，需要针对这一高危部位的强效治疗方案。肝转移是导致HER2阳性乳腺癌预后不佳的重要因素之一，RC48-C006 Ⅲ期研究作为全球首个针对HER2阳性伴肝转移晚期乳腺癌患者的随机对照试验，其数据显示维迪西妥单抗对比传统方案（拉帕替尼+卡培他滨）可显著延长中位无进展生存期（PFS）（9.9个月 vs. 4.9个月，HR=0.56）；同时，维迪西妥单抗组客观缓解率（ORR）达58.5%，疾病控制率（DCR）高达94.3%，中位缓解持续时间（DoR）长达11.2个月^[4]，充分证实其抗肿瘤活性更持久、疗效更稳定。基于该研究的高级别证据，维迪西妥单抗已获国家药品监督管理局（NMPA）批准，成为全球首个针对HER2阳性肝转移乳腺癌适应症的ADC药物，为肝转移这一临床难点场景提供了明确治疗选择。

最后，确保长期治疗的安全性与耐受性是维持疗效的基础。考虑到患者需要长期接受治疗，药物的安全性至关重要。本例患者接受RC48治疗已超过两年半，期间未出现明显不良反应，耐受性良好，这与研究报告中呈现的安全性特征一致。RC48-C006研究显示，维迪西妥单抗整体安全性可控，未发生5级治疗相关死亡事件，3~4级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率仅为37.7%，安全性特征与既往研究一致，未出现新的非预期毒性信号^[4]。这种可管理的安全性特征，是保障患者能够持续用药从而实现长期疾病控制的前提。

随着ADC的普及，ADC药物治疗后的序贯策略已成为临床关注焦点。国内外多项研究均表明，不同载药机制的ADC序贯治疗较同类载药ADC序贯能取得更优获益^[5,6]，维迪西妥单抗作为载药为MMAE的ADC，与T-DXd（载药为Deruxtecan）机制不同，可能成为克服交叉耐药的重要选择，延长患者整体获益。此外，维迪西妥单抗在联合治疗方面的探索同样值得期待。近年来，其与免疫检查点抑制剂、TKIs等药物联合治疗乳腺癌的相关研究结果陆续公布^[7,8]，提示联合方案不仅可能进一步提升疗效，还能拓宽获益人群范围，为更多难治性患者群体提供新的治疗方向。

当前，ADC的快速发展正在持续推动HER2阳性晚期乳腺癌治疗格局的革新。以本土原研药物为代表的一系列临床研究成果，不仅为多线耐药患者提供了宝贵的治疗选择，也为肝转移等难治场景确立了新的治疗范式。展望未来，随着更多不同作用机制ADC的涌现、联合治疗策略的优化、治疗阵线的前移以及耐药机制的进一步阐明，ADC有望在乳腺癌的全程管理体系中发挥更核心的作用，最终为广大患者带来更为丰富和长期的生存改善。