引 言 

BOX1 MASLD 的患病率和流行病学

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的诊断确立依赖于两个核心要素的并存：一是通过影像学或组织学证实的肝细胞内脂质过度蓄积（肝脂肪变性），二是存在至少一项代谢失调的征象（如腰围增加、血压升高、血糖异常、血脂紊乱等），同时需排除其他导致脂肪肝的特定病因（如过量饮酒、病毒性肝炎、自身免疫性疾病、药物性肝损伤或遗传性代谢病）。这一诊断框架的演变至关重要，它承认了代谢健康在多因素肝病中的核心地位。值得注意的是，酒精摄入与代谢异常常常共存并协同作用，对肝脏产生叠加损害。传统分类中，“非酒精性”与“酒精性”肝病的界限在临床实践中日益模糊。为更精准地描述这一复杂情况，国际专家共识正式提出了“代谢和酒精相关肝病”（MetALD）这一新亚型，用于定义那些符合MASLD标准但同时存在“有风险的饮酒量”（通常定义为男性每周饮酒量介于140-350克，女性介于140-210克）的个体。这一命名承认了在大量患者中，营养过剩与酒精是共同致病的“双重打击”，其病理生理相互作用可能加速肝脏损伤。无论是单纯的MASLD还是MetALD，它们共同构成了全球脂肪性肝病患者的主体。在这一庞大群体中，约有25%至30%的患者会从单纯的脂肪变性进展为伴有肝细胞损伤（如气球样变）、小叶炎症的代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）。MASH标志着疾病进入了活跃的、具有进展潜力的阶段。与所有形式的慢性肝损伤一样，持续的炎症反应会激活肝脏的星状细胞，导致细胞外基质过度沉积，即肝纤维化。纤维化是决定患者预后的最关键组织学指标。若致病因素持续存在，纤维化可逐渐进展，从轻度（F1-F2）到桥接纤维化（F3），最终发展为肝硬化（F4）。肝硬化是肝脏结构被纤维分隔和再生结节彻底重塑的终末阶段，伴随而来的是肝功能衰竭和门静脉高压的风险。更为严峻的是，在肝硬化基础上，每年约有2%至3%的患者会发展为肝细胞癌（HCC），这是一种高度恶性且预后不良的肝癌类型。因此，MASH相关的发病率和死亡率与肝纤维化的阶段直接相关。必须强调一个关键概念：纤维化并非MASH的定义性特征，而是其长期、慢性炎症损伤的结果与后果，这与乙型肝炎、丙型肝炎等其他慢性肝病的进展模式是一致的。这一区分具有重要的临床和药物研发意义。当前，在MASH的临床试验中，肝纤维化的改善（至少一个阶段且不伴NASH恶化）被普遍作为主要的组织学终点，因为这直接关联着临床硬终点（如肝硬化失代偿、肝移植、肝病相关死亡）风险的降低。然而，目前所有进入晚期研发或已获批的治疗方案，其首要作用机制并非直接靶向纤维化过程本身（即并非传统的“抗纤维化”药物），而是致力于抑制或逆转驱动MASLD和MASH发生发展的上游关键致病因素，例如营养过剩、胰岛素抵抗、脂毒性以及肝脏炎症。这些疗法的研发逻辑基于一个合理的假设：若能有效抑制或消除这些近端驱动因素，肝脏的损伤环境将得到根本改善，炎症消退，从而为肝脏固有的修复机制创造机会，实现纤维基质的自然降解和稳态逆转。临床试验的目标正是在有限的研究周期（通常1-2年）内，观察到这种由病因控制所驱动的纤维化逆转信号。

在过去十年中，对MASLD/MASH致病驱动因素的理解取得了突破性进展，这直接催生了两种主流的、哲学迥异的治疗策略。第一种策略可概括为“改善全身及肝脏的代谢环境”。这种方法着眼于疾病的系统性根源，即能量代谢失衡。其代表药物是胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs），如司美格鲁肽。这类药物模拟肠道分泌的肠促胰岛素激素，通过多重机制发挥作用：其主要作用于中枢神经系统（特别是下丘脑），显著增强饱腹感、抑制食欲，从而有效减少热量摄入；同时它也能延缓胃排空。这种对摄食行为的强大影响，使得患者能够在无需极端意志力努力的情况下实现持续的体重减轻和能量负平衡。随之而来的是一系列有益的代谢“自动调节”：体重下降（尤其是内脏脂肪减少）、胰岛素敏感性提高、血糖控制改善、循环中游离脂肪酸水平降低。这些全身性的益处共同为肝脏创造了一个更为友好的代谢环境，最终传导至肝脏，表现为肝脂肪含量显著下降（脂肪变性减轻）、肝脏炎症和细胞损伤标记物改善。由于司美格鲁肽等GLP-1 RAs已在全球范围内被批准用于治疗2型糖尿病和肥胖/超重管理，其在MASH患者（特别是合并肥胖或糖尿病者）中的应用具有坚实的临床基础和便利性。大量临床试验证实了其在降低肝脂肪含量和改善肝脏生化指标方面的显著效果，其在MASH组织学逆转（特别是炎症和气球样变）方面也显示出积极前景，尽管其对已形成的中晚期肝纤维化的直接逆转作用仍在进一步验证中。

与上述“由外而内”的系统性策略形成鲜明对比的，是第二种“由内而外”的策略，即“直接增强肝细胞在恶劣代谢环境中的适应性与抵抗力”。这类药物不主要依赖于改变全身代谢状态或减轻体重，而是旨在直接作用于肝细胞内的关键分子靶点，赋予肝细胞更强的代谢毒素（如脂肪酸、胆固醇、炎症介质）处理能力和自我修复能力，使其即使在未完全优化的代谢压力下也能维持功能、减少损伤。其中最引人瞩目的靶点是肝脏高表达的甲状腺激素受体-β（THR-β）。Resmetirom正是一种高选择性THR-β激动剂。甲状腺激素在调节肝脏脂质代谢中扮演核心角色：它能加速脂肪酸的β-氧化、促进胆固醇向胆汁酸的转化并抑制其合成。Resmetirom通过选择性激活肝脏THR-β，模拟这一生理过程，从而强力促进肝脏脂肪代谢和清除，降低肝内脂质堆积，并间接减轻由脂毒性引发的炎症和纤维化信号。基于其在大规模III期临床试验中展示出的卓越疗效——能显著实现MASH缓解且不使纤维化恶化，或实现纤维化程度改善至少一级且不使MASH恶化——美国食品药品监督管理局（FDA）于2024年3月加速批准了Resmetirom用于伴有中重度肝纤维化（F2-F3期）的非肝硬化MASH成人患者的治疗。这是历史上首个针对MASH本身（而不仅是其合并症）获批的专用药物，标志着MASH治疗进入了靶向药物新时代。此外，脂肪酸合酶（FAS）抑制剂是另一类直接靶向肝脏脂质合成的药物。FAS是肝细胞内从头合成脂肪酸的最后一步关键酶，抑制FAS可直接减少肝脏新生脂肪的生成，从源头上减轻肝脂肪变性，为肝脏“减负”。

除了上述两大类策略，还有一些多效性药物疗法正在积极研发中，它们的作用机制更为广泛，可能同时涉及多个器官系统。例如，成纤维细胞生长因子21（FGF21）类似物。FGF21是一种主要由肝脏产生的代谢调节激素，作用于多个组织的受体（包括大脑、脂肪组织和肝脏本身）。外源性FGF21类似物（如Pegozafermin、Efruxifermin）能够模拟其生理作用，在脑中调节能量平衡和食欲，在脂肪组织中促进白色脂肪的“褐变”和脂解改善，在肝脏中直接增强胰岛素敏感性、抑制新生脂肪生成并减轻炎症和纤维化，从而实现全身代谢改善与肝脏直接保护的双重获益。另一类历史悠久但仍具潜力的药物是过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）激动剂。PPARs是一组核受体，其亚型（α, γ, δ）在不同组织中分布各异，调节着糖、脂代谢和炎症的核心基因网络。泛PPAR激动剂或双重/选择性激动剂旨在协同调节这些通路，例如同时改善胰岛素敏感性（PPARγ）、促进脂肪酸氧化（PPARα）和调节脂蛋白代谢（PPARδ），从而综合改善代谢紊乱和肝脏病理。

最后，遗传易感性在MASLD/MASH的发病风险和疾病严重性中扮演着不容忽视的角色。全基因组关联研究（GWAS）已成功鉴定出数个显著增加MASH风险、纤维化进展风险和HCC风险的基因多态性。其中Patatin样磷脂酶域蛋白3（PNPLA3）基因的I148M变异（rs738409 C>G），以及跨膜6超家族成员2（TM6SF2）基因的E167K变异（rs58542926 C>T）等。这些基因变异主要影响肝细胞内的脂滴重塑、脂质输出和维生素A代谢等过程，携带这些风险等位基因的个体即使在相对较轻的代谢压力下也可能发生更严重的肝脏脂肪蓄积和炎症损伤。这些发现不仅深化了对疾病异质性的理解，为个体化风险评估提供了工具（例如，携带高风险基因型的肥胖患者可能需要更密切的监测），更重要的是，它们揭示了全新的、与代谢核心通路相对独立的致病通路，为未来开发针对特定遗传亚群的新型精准疗法（如PNPLA3功能调节剂）指明了方向。

综上所述，MASLD/MASH作为一个从流行病学到分子机制均极其复杂的疾病谱系，其管理已从单纯的“生活方式干预”迈入了靶向药物治疗与精准医学探索并行的新纪元。未来的临床实践将越来越强调基于患者的代谢表型（肥胖与否、糖尿病状态）、纤维化阶段、遗传背景以及共病情况（如心血管风险），进行风险分层并选择个体化的综合管理策略，联合生活方式干预、代谢改善药物（如GLP-1 RAs）和肝脏靶向药物（如THR-β激动剂），以实现从源头控制代谢危险因素、中途阻断肝脏炎症损伤、最终逆转肝纤维化的多维度治疗目标，从而减轻这一全球性流行病带来的日益沉重的健康负担。

结论