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原发性胆汁性胆管炎（PBC）、原发性硬化性胆管炎（PSC）和妊娠肝内胆汁淤积症（ICP）等肝胆疾病的患者常出现胆汁淤积性瘙痒症状，令患者无法忍受。由于胆汁淤积性瘙痒潜在的病理生理机制尚不清楚，其治疗效果仍不能令人满意。
2021年4月2日，Gastroenterology发表的一项研究表明，皮肤表面的角质细胞起“前神经元”的作用，而溶血卵磷脂（LPC）是诱发胆汁淤积性瘙痒的分子基础，为临床胆汁淤积性肝胆疾病伴随的瘙痒治疗带来新靶点。
首席研究员、杜克医学院神经学教授Liedtke认为，“皮肤细胞在某些条件下可感受外界刺激，特别是最外层的角质细胞。”
Liedtke教授一直致力于细胞表面钙离子通道的研究，20年前曾发现TRPV4通道。TRPV4通道存在于包括皮肤细胞在内的许多组织中，起着至关重要的作用，如痛觉反应。
Liedtke教授表示，“最初认为皮肤中TRPV4通道起着分层和屏障作用，但目前的研究显示，皮肤实际上还可作为感觉器官。”角质细胞接受瘙痒的化学信号并传递给皮肤中的神经末梢，该神经末梢属于近脊柱的背根神经节中的瘙痒感觉神经细胞。本研究的第一作者Chen与Liedtke教授合作，共同发现了皮肤TRPV4通道在慢性皮肤瘙痒中的作用。
研究显示，胆汁淤积性瘙痒与胆汁酸、胆红素、黄体酮代谢物和溶血磷脂酸（LPA）有关。LPA是一种具有多种生物功能的生物活性磷脂，自分泌素（ATX）催化溶血卵磷脂（LPC）水解为LPA。研究显示，ATX和LPA水平与胆汁淤积性肝病患者的瘙痒程度相关，LPA通过TRPV1和TRPA1引起瘙痒。TRP离子通道可能参与瘙痒的分子机制，受神经支配的上皮细胞和感觉神经元表达的TRPV4通道也可能与瘙痒相关。
研究人员发现，原发性胆汁性胆管炎（PBC）患者血液中的一种磷酸化脂质或脂肪LPC过剩。动物实验表明，注射到小鼠和猴子皮肤中的LPC会引起瘙痒。那么，LPC如何导致强烈的瘙痒感？研究人员发现，当LPC到达皮肤时，可以直接与TRPV4通道结合，激活离子通道，钙离子通道开放。此时，研究人员追踪发现细胞内的信号级联反应，导致皮肤细胞表面形成一个叫作囊泡的微小气泡。囊泡可在细胞中生长并带走细胞里的物质。在这种情况下，小气泡里包含的微小RNA，起着信号分子的作用，微小RNA本身就是引发瘙痒的信号。研究人员确定的一种微小RNA分子是miR-146a，将miR-146a注射到小鼠和猴子体内，立即引起瘙痒，而不是几小时后，就像调节基因一样。
Chen表示，“除了TRPV1依赖性信号传递外，未来的研究重点是，哪些特定的瘙痒感觉神经元对miR-146a发生反应，及其深层机制。”通过搜集PBC患者的血液和瘙痒数据，研究人员发现血液miR-146a水平与瘙痒的严重程度一致，LPC的水平也与瘙痒的严重程度一致。
弄清楚从LPC过量到难以忍受的瘙痒所有信号通路，可为科学家找到晚期肝脏疾病的新型标志物提供一种新的方法。同时，研究指出了治疗瘙痒的新途径，一种是通过局部治疗攻击启动瘙痒的特定的微小RNA，使皮肤中的TRPV4通道脱敏，另外一种是靶向清除LPC。
文章首发自消化界公众号
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