本文作者：杭州市红十字会医院临床药学科 王怀冲

指导专家：南京大学医学院附属金陵医院呼吸与危重症医学科 施毅

本文通过对一例支扩伴PA感染病例的治疗提出问题，特别邀请南京大学医学院附属金陵医院施毅教授答疑解惑，以期为目前医疗机构特别是基层医院如何治疗PA感染，如何优化抗菌药物治疗方案指点迷津。

今天我们将探讨两个问题：“双β-内酰胺类联合方案治疗PA的地位如何？”“慢性感染是否需要做到PA的清除？”，并分享对MDR-PA的临床治疗思路的心得体会。

三、双β-内酰胺类联合方案治疗PA的地位如何？

PA的治疗可以采用单药方案或联合方案。

对于非MDR-PA感染且无明显基础疾病的轻症患者，可单独应用具有抗PA活性的抗菌药物，例如头孢菌素类（头孢他啶、头孢吡肟、头孢噻利）、碳青霉烯类（亚胺培南、MEM、比阿培南）、β-内酰胺酶抑制剂合剂（哌拉西林/他唑巴坦、CPZ/SBT）、氟喹诺酮类（环丙沙星、左氧氟沙星）、氨基糖苷类（AMK、妥布霉素、异帕米星）、氨曲南、磷霉素、多黏菌素类（多黏菌素B、多黏菌素E）。需要指出的是，氨基糖苷类虽然对PA敏感，但不推荐单独应用。

MDR-PA感染患者的初始治疗应采用联合方案，可以选择：

① 抗PA的β-内酰胺类+氨基糖苷类、氟喹诺酮类或磷霉素；

② 多黏菌素+β-内酰胺类、环丙沙星或磷霉素；

③ 氨基糖苷类+环丙沙星或左氧氟沙星。对于严重感染，可增加剂量、缩短给药间隔或延长滴注时间。

XDR-PA感染患者可以采用的方案有：

① 多黏菌素+β-内酰胺类+环丙沙星或磷霉素；

② 对于XDR或PDR菌引起的肺炎，可在静脉用药的基础上，雾化吸入氨基糖苷类（例如妥布霉素、AMK）、甲磺酸多黏菌素E；虽然雾化吸入得到国外及国内指南的推荐，但我国缺乏相应的雾化吸入制剂，实施起来有一定的困难。

③ 双β-内酰胺类联用：头孢他啶或氨曲南+哌拉西林/他唑巴坦，头孢他啶+CPZ/SBT，头孢他啶或头孢吡肟+氨曲南。虽然双β-内酰胺类联用可能有效，但循证证据有限，临床选择时需要谨慎，只能作为XDR其他方案不能选择或者实施困难的情况下选择。另外需要注意，双β-内酰胺类通常含有一个酶抑制剂合剂，且药物的选择需要结合药敏报告，MIC低的敏感药物优先选择；对于中介或耐药的，可以选择与MIC敏感折点更为接近的药物。以上双β-内酰胺类联合方案中药物选择虽然没有提到碳青霉烯类，理论上碳青霉烯类+酶抑制剂合剂也是可以的，但这种方案只能作为最后的选择。对于本患者，第一次药敏MEM是中介，氨基糖苷类是敏感的，因此MEM+AMK是该患者可以选择的方案。虽然CPZ/SBT耐药，但联合AMK也是可以选择的，但需要提高两者的使用剂量。

关于双碳青霉烯类联用的问题，2016年的一项研究显示，部分耐碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌（CRKP）感染患者因多黏菌素的肾毒性改用双碳青霉烯联合疗法，即厄他培南联合MEM，取得了较好的疗效和安全性，双碳青霉烯对于耐碳青霉烯类肠杆菌目细菌（CRE）有一定作用。对于CRPA来讲，耐药机制更为复杂，主要有产耐碳青霉烯酶、膜孔蛋白的缺失、靶位改变、外排泵和生物被膜的产生等。针对CRPA，双碳青霉烯联合方案中必须有一种药物为厄他培南，这是因为厄他培南与碳青霉烯酶具有更高的亲和力。当厄他培南与MEM或多尼培南联合使用时，厄他培南优先与碳青霉烯酶结合，扮演了酶抑制剂的角色，它本身不杀菌，但可以保护MEM或多尼培南更好地发挥杀菌效应。

虽然多项研究提示这种联合可以提高抗菌效果，减少耐药，但临床上尚未确定最佳的治疗方案。因此，此方案的选择只能在不宜采用多黏菌素治疗的情况下才可以考虑，临床在选择时需要慎重。

四、慢性感染是否需要做到PA的清除？

慢性感染一般是指一年内至少2次分离出同一病原体，每次间隔3个月以上。PA引起的慢性感染是比较棘手的，特别是有结构性肺病变，例如支扩、肺纤维化、慢阻肺、多发空洞、肺毁损等，由于引起肺实质和肺间质不可逆损坏，进而导致肺结构性改变，PA容易在这些结构改变的部位定植并导致机会性感染。PA产生耐药的机制非常复杂，结构性肺病的微环境可诱导PA产生生物被膜，在此被膜下PA可以缓慢长期生存，并且可以阻挡抗菌药物的渗透。PA还可以产生膜孔蛋白的缺失及外排泵，使药物不容易进入菌体或者使进入胞内的药物排出胞外，最终导致抗菌药物不能发挥其杀菌效果。

停用抗菌药物后，在没有杀菌的环境下，生物被膜逐渐解离，细菌又释放出来，在一定的条件下，例如患者免疫功能低下，使用糖皮质激素治疗，受凉感冒等，就可能引起下一次感染。因此，慢性感染的PA是特别难以清除的，临床治疗的重中之重是通过抗菌治疗、气道分泌物的引流、气道廓清及灌洗技术改善症状，通过改善微环境、调节机体局部免疫、增加营养措施，增强全身免疫力，提高自身抑菌的能力。对于有结构性肺病变等慢性气道疾病或长期机械通气的患者，可根据病情适当延长抗感染疗程，但治疗的目标应该是临床表现好转，而不应将PA的清除作为停用抗菌药物的指征。

如果患者是首次感染，通常对抗菌药物是敏感的，建议尽量做到清除，避免造成后期的反复感染。英国Laura等一项为期26个月的观察性研究发现，PA清除前后急性加重频率显著降低，其中19例（19/30）患者一年内好转或稳定。西班牙Ramon等发现PA清除后，复发感染时间、急性加重和住院频次得到明显改善。英国胸腔学会指南建议，对于初始分离PA且临床状况恶化的支扩患者，应清除PA，一线治疗药物建议环丙沙星，二线治疗采用抗PA的β-内酰胺类联合氨基糖苷类。对于重复送检确诊初始分离PA的支扩患者，欧洲呼吸学会指南建议结合临床实际选择清除手段，例如口服环丙沙星或静脉β-内酰胺类联合氨基糖苷类等，治疗2周后依据痰标本结果再决定下一步治疗方案，并建议稳定期支扩患者每年至少进行一次痰培养的监测。所以，对于首次或者最初1～2次感染，对PA的清除具有很高的临床价值。

当然，对于慢性且耐药的PA感染有一些干预措施，最常见的方法是加用大环内酯类药物，该类药物可以破坏PA的生物被膜，与抗PA药物联合具有协同作用，达到治疗PA的目的。目前临床比较认可的是14元环和15元环大环内酯类抗菌药物，虽然其自身没有对抗PA的作用，但能抑制生物被膜的形成，同时具有调节免疫及增强吞噬细胞的吞噬作用，其中红霉素、克拉霉素、阿奇霉素和罗红霉素均可有效抑制生物被膜的形成，可与抗PA药物联合应用于PA生物被膜相关感染。而16元环大环内酯类抗菌药物，例如麦迪霉素、交沙霉素、乙酰螺旋霉素等则对生物被膜形成无效。除14元环、15元环大环内酯类外，喹诺酮类、磷霉素也有一定的抑制细菌生物被膜形成的作用。

2012～2013年发表在《柳叶刀》（Lancet）和《美国医学会杂志》（JAMA）的三项随机对照试验结果证实：长期小剂量大环内酯类（给药方法：① 阿奇霉素500mg，每周3次，6个月；② 阿奇霉素250mg，qd，12个月；③ 红霉素400mg，bid，12个月）可减少成人支扩患者急性加重频率和痰量，并且获益时间延续到下次急性加重。

虽然大环内酯类的应用可以给PA感染患者带来一定的获益，部分慢性感染患者甚至可以达到清除的目的，但临床应用需要谨慎。PA存在于结构性肺病，可以把它控制在一个较低的水平，延长再次复发的时间，不需要做到完全清除，除非患者近期反复发作，严重影响生活。关于大环内酯类的使用疗程，从既往的研究看3～12个月不等，目前没有更长疗程的探索，长疗程的使用需要注意大环内酯类带来的不良反应，例如肝损害和心脏毒性，同时还不明确是否会诱导细菌产生新的耐药机制。所以大环内酯类的应用并不适用于所有患者，需要结合患者情况综合考虑。

细菌感染，尤其是PA，是结构性肺病变急性加重的重要诱因。很多临床医生，特别是基层医疗机构的医生治疗经验有限，对疾病和细菌的特点认识不足，容易出现治疗策略、抗菌药物选择、联合方案、给药剂量、治疗疗程以及评价指标不合理的问题。我们应该多渠道（不限于专家访谈、学术会议、网络授课、文献资料等）丰富自己的抗感染知识，扩展临床诊疗思维，提高对疑难病例的诊治水平。

以MDR-PA为例，治疗方案选择的思路需要考虑：

① 首先要辨别PA是感染还是定植，除了培养及药敏结果，还需要结合临床症状、实验室检查和影像学结果，综合评价决定给不给予抗感染治疗，如果仅仅呼吸道分泌物阳性而无症状是不需要应用抗菌药物的。

② 了解感染的部位和病原体生长的特点，对于结构性肺病变的PA可诱导产生生物被膜，容易出现病情反复，必要时可考虑针对生物被膜的治疗。

③ 重视药敏报告的解读，优先选择敏感的药物，中敏的次之。除了看药物是敏感还是耐药，还需要关注MIC值是接近敏感折点的数值还是远离敏感折点的数值，这对于药物剂量及给药间隔的调整非常重要。

④ 对于MDR-PA需要联合用药，联合方案一般来说选择作用机制不同的药物，且至少需要有一种药物是敏感的，例如抗PA的β-内酰胺酶抑制剂复方制剂。在选择受限或没有可选择药物的条件下，可以考虑中敏的或者耐药但MIC值距离敏感折点最接近的药物。限于证据不足，双β-内酰胺类联合或者双碳青霉烯类联合通常最为最后的选择，不可过早使用。

⑤ 充分利用PK/PD原理指导用药。掌握药物的吸收、分布、代谢和排泄特点，了解药物的生物利用度、浓度依赖性、时间依赖性、达峰时间、半衰期及蛋白结合率等PK/PD参数，确定给药剂量和给药频次。

⑥ 关注病情和实验室指标的动态变化。原则上治疗有效时不需要更换药物或治疗方案，治疗效果不佳可根据动态药敏给予调整，并结合肝功能和肾功能指标给予剂量调整，不建议随意减少或增加剂量。

⑦ PA引起的慢性感染，清除病灶和去除危险因素非常重要。对于首次发现的PA感染尽量做到病菌的清除，而对于反复感染者重要的是症状的改善和控制，不应以清除病菌为治疗目的，充分利用排痰或气道廓清技术，辅以免疫调节和营养支持治疗，提高患者自身抵抗病菌的能力。

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