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得益于药物治疗手段的增多以及多学科诊疗模式的广泛推行,我国结直肠癌患者5年生存率逐步提高,但与发达国家相比仍存在差距。如何更好地为越来越多的晚期结直肠癌患者制定治疗策略、规范药物使用、管理不良反应是临床医师重点关注的话题。“非比寻肠”2021真实世界诊疗大赛是一项以真实世界诊疗数据为基础,在分享临床经验的同时用证据说话,指导结直肠癌临床实践的学术活动,旨在解决上述临床关注的话题。5月23日,“非比寻肠”北区竞赛在济南举行。会议特邀山东省肿瘤医院牛作兴教授与河北大学附属医院臧爱民教授任大会主席,山东省肿瘤医院时圣彬教授担任主持,数十位专家齐聚一堂,就晚期结直肠癌的综合治疗及合理用药开展学术分享与讨论。
大会主席牛作兴教授在开场致辞时表示,肠癌在我国发病率逐年升高,但近年来多学科诊疗(MDT)的推广使肠癌治疗领域取得了很大进步。“非比寻肠”2021真实世界诊疗大赛是基于MDT模式所开展的项目,可以使年轻一辈的临床医生在学习知识的同时收获临床经验,提升业务能力。
大会主席臧爱民教授认为,结直肠癌治疗手段越来越多,治疗药物越来越好,使患者得到长期生存。好的治疗方案不仅可使患者的生命得到延续,更能保证患者享有高质量的生活。真实世界诊疗大赛通过我国真实世界数据,指导患者管理,更适应中国人群。
在主题演讲环节,曲秀娟教授和王志宇教授围绕晚期结直肠癌的药物治疗策略进行学术汇报。曲秀娟教授介绍,国家不断加强对抗肿瘤药物临床应用的监测与管理,抗肿瘤药物的合理使用十分重要。晚期结直肠癌治疗药物选择较多,应严格遵循药物适应证,用药过程中密切随访患者及时上报不良反应,优先选用纳入医保的抗肿瘤药物。瑞戈非尼是晚期转移性结直肠癌(mCRC)的三线标准治疗,循证证据十分充足。CONCUR研究中,瑞戈非尼三线治疗mCRC患者中位总生存期(mOS)达到8.8个月;与安慰剂相比,死亡风险下降45%。在安全性方面,瑞戈非尼不良反应总体可控,以手足皮肤反应最为多见,多发生于治疗的前3周,其后发生率逐渐下降,多学科预先管理可减少不良反应发生。在可及性方面,2018年瑞戈非尼纳入医保管理,2020年医保续约成功,降低了患者的经济负担。瑞戈非尼为普通使用级抗肿瘤药物,临床用药不受医院级别和医生职称限制,药物可及性高。
除在疗效、安全性和可及性方面具有优势外,瑞戈非尼改善免疫微环境的作用使其与免疫联合治疗可协同增效。王志宇教授指出,瑞戈非尼可抑制CSF-1受体,耗竭肿瘤相关巨噬细胞(TAM),改善免疫检查点抑制剂疗效;可解除Treg对T细胞的抑制;下调免疫抑制因子表达,增强抗肿瘤免疫作用。在REGONIVO 1b期临床研究中,瑞戈非尼联合纳武利尤单抗使MSS型mCRC患者得到33%的客观缓解率(ORR)。这项研究结果为占95%的MSS型mCRC患者的治疗带来了新的思路。
在延长生存的同时,王志宇教授认为,保障mCRC患者的生活质量也是治疗目标之一。瑞戈非尼是多靶点抗血管生成药物,具有很好的疗效,CONCUR研究和CORRECT研究证实,其与安慰剂相比,不仅可以带来较高的疾病控制率,还能够维持患者生活质量。160mg是瑞戈非尼的最大耐受剂量,但真实世界数据显示,120mg作为起始剂量更适合中国人群,可兼顾疗效和安全性。2个月是瑞戈非尼合适的疗效评估时机,计算机断层扫描(CT)评估疗效时,应结合病灶整体密度、病灶交界处状态、病灶边缘征的改变情况综合判断。
随后,董雷教授、王玉栋教授、邵震宇教授、刘海燕教授、闫丽教授和安松林教授就瑞戈非尼在实际应用过程中的不良反应综合管理、疗效评价等问题分享了宝贵的临床经验,使瑞戈非尼的临床治疗策略更加清晰。
比赛环节第一支战队为中国医学科学院肿瘤医院战队,团队成员为孙永琨教授、瞿望教授和李腾教授。中国医学科学院肿瘤医院战队分享了两项真实世界研究结果。一项单中心临床研究纳入了114例于2018年5月~2019年12月在中国医学科学院肿瘤医院接受瑞戈非尼治疗的mCRC患者,对患者用药剂量分析发现,多数患者最终接受了较低剂量的瑞戈非尼治疗,其中80mg患者数占39.5%,120mg患者数占31.6%。在联合PD-1抑制剂治疗的24例患者中,共21例患者的瑞戈非尼最终日剂量为80mg,占87.5%;3例患者达到120mg,占12.5%。所有患者的mOS为11.0个月,中位无进展期(mPFS)为2.4个月。按照剂量进行亚组分析发现,120mg最终日剂量组患者的mOS最长,为16.7个月。此外,这项研究进一步探索了瑞戈非尼进展后继续用药的疗效,在72例纳入分析的患者中,52例停药,20例患者继续服用瑞戈非尼,且其中11例联合PD-1抑制剂治疗。继续用药者mOS表现出更长的趋势,达到16.7个月,停药患者仅9.1个月。
在另一项多中心研究中,共纳入中国医学科学院肿瘤医院、江苏省肿瘤医院和青岛大学附属肿瘤医院的372例瑞戈非尼治疗的mCRC患者。mOS为10.2个月,mPFS为3.1个月,ORR 3.8%,DCR 55.3%。31.8%的患者最终日剂量120mg,占比最高,且mOS与标准剂量人群相似。在这项研究中,对联合用药方案的疗效也进行了分析,结果发现瑞戈非尼联合化疗或PD-1抑制剂治疗的中位OS显著优于单药治疗(P<0.05),达15.5个月。
臧爱民教授、王晓东教授和叶枫教授对中国医学科学院肿瘤医院分享的真实世界研究进行了点评,三位教授均认为,来自中国的真实世界数据对临床实践具有很高的应用价值。王晓东教授特别强调,在研究中探讨的用药剂量问题,是临床工作中非常关注的话题。这项研究证实,120mg是适合中国人群的剂量,解决了目前临床治疗的困惑。而瑞戈非尼治疗进展后继续用药仍能带来生存获益,更是非常令人震惊。此外,瑞戈非尼与化疗或PD-1抑制剂的联合应用较单药治疗能带来更好的生存获益,也对临床实践具有很好的指导意义。
MSS型mCRC患者的治疗一直是基础研究和临床研究的热点,科学家和临床医生们渴望在这类患者中突破免疫治疗的困境。瑞戈非尼既具有抗血管生成作用,又可以调节肿瘤免疫微环境,与免疫检查点抑制剂联合应用,可达到“1+1>2”的效果。山东大学齐鲁医院战队的李际盛教授和王向玲教授也在难治性MSS/pMMR mCRC患者中探索了瑞戈非尼联合免疫检查点抑制剂治疗的疗效和安全性。在这项回顾性研究中共纳入23例在山东省内医疗机构三线及后线治疗中应用瑞戈非尼联合PD-1抑制剂的患者。研究结果显示ORR 为0,但DCR达78.3%,mPFS 3.1个月。亚组分析发现,肝转移患者的mPFS稍逊于无肝转移患者(2.3个月对3.5个月,无统计学差异);既往瑞戈非尼的应用不影响其联合免疫治疗的疗效;联合纳武利尤单抗与其他PD-1抑制剂的疗效无明显差异;患者KRAS突变状态对疗效也无显著影响。治疗总体安全性可控。
臧爱民教授、王晓东教授和叶枫教授在点评时指出,这项研究在真实世界中探索了难治性MSS型患者的治疗策略,为临床治疗和进一步科研探索提供了方向和启示。
北京大学肿瘤医院战队是一支由外科专家和介入科专家强强联合组成的多学科战队,成员包括王晓东教授、曹光教授、徐亮教授和包全教授。
肝转移是影响结直肠癌患者预后非常重要的疾病状态,治疗难度大,在既往的研究中药物治疗疗效差。北京大学肿瘤医院战队分享了一项名为HAIREGO的肝动脉灌注化疗(HAIC)联合瑞戈非尼治疗晚期结直肠癌肝转移的回顾性研究,带来了新的希望。这项研究共入组47例既往接受过奥沙利铂和/或伊立替康联合贝伐珠单抗或西妥昔单抗标准系统治疗的晚期结直肠癌肝转移患者。患者服用瑞戈非尼,每三周停用一周,在停用瑞戈非尼期间实施HAIC。患者的mOS为22.2个月,mPFS为10.8个月;在进行肝内肿瘤疗效评价的39例患者中,ORR达到51.3%,DCR达100%。
牛作兴教授、康德英教授、叶枫教授、朴瑛教授和于卓教授分别从MDT模式、治疗策略、疗效评估方案等方面对报告内容高度认可,并分享了相关的临床经验。康德英教授认为,北京大肿瘤医院MDT团队分享的回顾性研究结果以国内外指南为依据,以当前全球的最新研究进展为背景,为晚期肠癌肝转移患者的治疗提供了新的模式,建议对相关病例和研究结果予以发表,指导临床一线的治疗实践。
由刘自民教授、刘宁教授和孙洋教授组成的青岛大学附属医院战队带来了一项瑞戈非尼治疗晚期结直肠癌的单中心回顾性研究。研究共入组87例在青岛大学附属医院经标准方案治疗失败后,接受瑞戈非尼治疗的mCRC患者。在治疗策略方面,2/3的患者为瑞戈非尼单药治疗,9例患者接受瑞戈非尼联合免疫检查点抑制剂治疗,其中8例取得了较好的疗效。全部患者的mOS为9.6个月,mPFS为4.8个月,ORR为2.3%,DCR为48.3%。亚组分析发现,120mg剂量组患者mOS和mPFS均最长,分别达到12.1个月和5.9个月。瑞戈非尼单药治疗后再联合PD-1抑制剂的mPFS达到12.2个月,mOS未达到。
牛作兴教授、康德英教授、叶枫教授、朴瑛教授和于卓教授共同对青岛大学附属医院战队的研究汇报进行了点评,研究中对于瑞戈非尼与免疫检查点抑制剂联合用药的模式进行了较为细致的分析,瑞戈非尼单药治疗后再联合PD-1抑制剂治疗取得了较好的结果,对临床实践很有启发。
瑞戈非尼是口服多靶点TKI,在临床应用过程中,其疗效和安全性已逐渐被越来越多真实世界数据验证。随着医保的纳入和续约成功,越来越多患者有机会接受瑞戈非尼治疗。值得指出的是,近年来瑞戈非尼与免疫治疗 联合的相关机制被不断阐释,循证证据也持续涌现,极大地增强了临床医师应用瑞戈非尼治疗晚期结直肠癌的信心。期待领域内的专家开展更多的研究探索,用好瑞戈非尼这一药物,给广大晚期结直肠癌患者的生存带来更多希望。
(本文由康德英教授、王向玲教授、王晓东教授审校)
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