作为第一个靶向HER2的人源化单克隆抗体，曲妥珠单抗改变了HER2阳性乳腺癌患者的预后局面，影响了乳腺癌的诊治模式，是乳腺癌药物治疗的重要突破。

2007年拉帕替尼作为晚期乳腺癌二线治疗药物在欧美批准上市，2013年已在中国上市。2012年在欧美上市的帕妥珠单抗，目前也已被批准在中国上市。我国自主研制的靶向药物吡咯替尼于2018年8月经过优先评审程序被批准用于HER2阳性晚期乳腺癌治疗。恩美曲妥珠单抗（T-DM1）、奈拉替尼已经在国外上市，2020年均获批在中国上市。Trastuzumab deruxtecan（DS8201）、图卡替尼、margetuximab已在国外上市，目前尚未进入中国大陆。

曲妥珠单抗生物类似物也已在国内上市，为我国乳腺癌患者提供了更多的治疗选择。为了更好地推广规范的HER2检测，准确评估患者预后，更好地发挥抗HER2靶向治疗药物的效果，减少治疗盲目性，使更多患者获益，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会专家组成员，根据现有国内外研究结果讨论后达成以下共识。

⑴ HER2是乳腺癌重要的预后指标，同时也是抗HER2药物疗效的预测指标。　

⑵ 抗HER2靶向药物治疗的适应证是HER2阳性浸润性乳腺癌。

⑶ HER2阳性的定义，按照中国《乳腺癌HER2检测指南（2019版）》，为免疫组织化学检测3+或ISH检测阳性。

⑷ 如果患者免疫组织化学检测显示HER2为3+，可以直接判断为HER2阳性；如果免疫组织化学检测结果HER2为2+，应该再进行ISH检测以明确HER2状态。如免疫组织化学检测结果HER2为1+或HER2为0，则判断为HER2阴性。

⑸ HER2 ISH检测标准。HER2/CEP17比值≥2.0且HER2基因拷贝数≥4.0，或HER2/CEP17比值<2.0且HER2基因拷贝数≥6.0则可判断为HER2阳性；比值≥2.0且HER2基因拷贝数<4.0，或比值<2.0且HER2基因拷贝数<4.0判断为HER2阴性。比值<2.0且HER2基因拷贝数为4.0~6.0时，病理学专家宜增加计数细胞数量且结合免疫组织化学检测结果最后确定HER2状态。

⑹ 如果患者病情发展不符合HER2阴性乳腺癌特点，临床认为有可能是HER2阳性，或者复发转移患者治疗过程中为了争取治疗机会，建议重新检测HER2，可以用原发肿瘤标本，但更提倡对复发转移病灶再活检。当原发灶和转移灶检测结果不一致时，只要有一次HER2阳性，就应推荐相应的抗HER2治疗。

HER2检测及判读标准详见《乳腺癌HER2检测指南（2019版）》。HER2免疫组织化学检测判读标准、HER2双探针原位杂交检测判读标准见附录Ⅴ-E。临床研究中发现，部分既往判定为HER2阴性的HER2低表达患者同样可以从新型抗HER2靶向治疗中获益，以此为基础，提出了针对HER2低表达这一人群的定义：免疫组织化学检测1+或2+并且ISH检测阴性。HER2低表达判定流程见附录Ⅴ-E。

⑴ HER2阳性复发转移乳腺癌，首选治疗应该是以抗HER2为基础的治疗，根据患者激素受体状况、既往（新）辅助治疗用药情况，选择治疗方案，使患者最大程度受益。

⑵ 曲妥珠单抗与帕妥珠单抗双靶向治疗联合化疗应作为一线治疗的标准方案，若条件不允许，也可考虑曲妥珠单抗单靶向治疗联合化疗。新辅助/辅助治疗接受过曲妥珠单抗或者曲妥珠单抗、帕妥珠单抗双靶治疗的复发转移性乳腺癌患者，复发转移后仍应接受抗HER2治疗。对停用曲妥珠单抗或者双靶治疗大于12个月的患者选用一线抗HER2治疗方案见下文，对停用曲妥珠单抗或者双靶治疗小于12个月的或在辅助靶向治疗期间内复发的患者可选用二线抗HER2治疗方案，如吡咯替尼联合卡培他滨、T-DM1等，具体见下文。

⑶ 研究结果显示，抗HER2药物联合内分泌治疗HER2阳性同时ER/PR阳性晚期乳腺癌，无进展生存期、临床获益率和至疾病进展时间均显著优于内分泌单药治疗；因此，HER2与激素受体均阳性的绝经后转移性乳腺癌患者，在不适合化疗或疾病发展缓慢的患者中也可以采用抗HER2治疗联合芳香化酶抑制剂等内分泌治疗药物。在一线化疗停止但疾病未进展的患者中可考虑内分泌治疗联合抗HER2药物的维持治疗。

⑴ 一线治疗方案：

首选帕妥珠单抗、曲妥珠单抗双靶向治疗联合紫杉类药物。可考虑方案包括曲妥珠单抗单靶联合紫杉类药物，曲妥珠单抗也可联合长春瑞滨、卡培他滨等其他化疗药物。其他可选方案包括吡咯替尼联合卡培他滨、T-DM1等。

⑵ 二线治疗方案：

吡咯替尼联合卡培他滨：吡咯替尼是我国自主研发的小分子酪氨酸激酶抑制剂，吡咯替尼联合卡培他滨对比拉帕替尼联合卡培他滨可以显著延长HER2阳性晚期乳腺癌患者的PFS，无论患者既往是否使用过曲妥珠单抗，均能从中获益。因此，对于抗HER2为基础治疗进展的患者，吡咯替尼联合卡培他滨是二线治疗优选方案。

恩美曲妥珠单抗（T-DM1）：临床研究表明，与拉帕替尼联合卡培他滨相比，恩美曲妥珠单抗可显著延长PFS及OS。此方案也是国际标准二线治疗。

拉帕替尼联合卡培他滨：临床研究证明，对比曲妥珠单抗为基础的方案治疗失败的乳腺癌患者，拉帕替尼联合卡培他滨比单用卡培他滨的至疾病进展时间延长，所以曲妥珠单抗方案治疗后疾病进展的HER2阳性患者可以选择拉帕替尼联合卡培他滨。但目前吡咯替尼及奈拉替尼联合卡培他滨都证明优于此方案，因此并非首选。 

曲妥珠单抗联合其他化疗药物：多项研究显示，一线使用曲妥珠单抗疾病进展后，继续使用曲妥珠单抗比停止使用曲妥珠单抗治疗效果更好。

因此，HER2阳性乳腺癌经曲妥珠单抗联合化疗药物治疗出现疾病进展后，可保留曲妥珠单抗继续使用，而换用其他化疗药物。

双靶向治疗：有研究显示多线治疗后，不含化疗药物的曲妥珠单抗与拉帕替尼双靶向联合方案，较单药拉帕替尼有显著获益，因此，对经多线治疗后或不能耐受化疗不良反应的患者可考虑这一策略；帕妥珠单抗与曲妥珠单抗联合卡培他滨在对比曲妥珠单抗联合卡培他滨二线的研究PHEREXA初步结果显示PFS差异无统计学意义，但OS差异有统计学意义，在未使用过帕妥珠单抗的患者中可考虑尝试。对于多线治疗失败的HER2阳性转移性乳腺癌患者，还可以考虑接受trastuzumab deruxtecan（DS8201）、奈拉替尼联合卡培他滨、图卡替 尼联合曲妥珠单抗及卡培他滨、margetuximab联合化疗等，但许多药物国内仍未普及。鉴于该领域的新药研发快，鼓励患者进入相应临床试验以争取最大的生存获益。 

⑴ 淋巴结阳性。

⑵ 淋巴结阴性：T_1c及以上，T_1b可推荐，T_1a当伴有高危因素者（如激素受体阴性、淋巴管血管侵犯阳性等）。

⑶ 目前尚无HER2阳性微浸润癌患者能从靶向联合化疗中获益的证据。

⑷ 在具体的临床操作中，对T_1a~T_1b之间的患者，需结合其年龄、心脏状况、肿瘤的组织学分级等因素综合考虑。

化疗方案推荐

AC-T＋抗HER2治疗（蒽环类药物联合环磷酰胺序贯紫杉类药物，曲妥珠单抗±帕妥珠单抗）：蒽环类药物联合环磷酰胺，每3周1次，共4个周期，序贯每周1次紫杉醇共12次或每3周1次多西他赛4个周期，紫杉类药物同时应用抗HER2治疗。或者采用剂量密集方案每2周1次的化疗方案：蒽环类药物联合环磷酰胺4个周期序贯紫杉醇4个周期，紫杉醇同时应用抗HER2治疗，靶向治疗持续1年。

TCb＋抗HER2治疗（多西他赛联合卡铂，曲妥珠单抗±帕妥珠单抗）：多西他赛75 mg/m²，卡铂AUC为5~6，每21 d为1个周期，共6个周期，同时抗HER2治疗，该方案不含蒽环类药物，心脏不良事件发生率等较AC-T＋抗HER2治疗方案低。

wPH（紫杉醇联合曲妥珠单抗周疗）：对于一些淋巴结阴性小肿瘤的早期患者，可以选用每周紫杉醇80 mg/m²，共12次，联合曲妥珠单抗1年的辅助治疗。　

TCH（多西他赛联合环磷酰胺4个疗程联合曲妥珠单抗）：多西他赛联合环磷酰胺（TC）4个疗程，并联合曲妥珠单抗1年的辅助治疗。

靶向治疗推荐

曲妥珠单抗周疗剂量为2 mg/kg（首次剂量为4 mg/kg），或3周1次剂量为6 mg/kg（首次剂量为8 mg/kg），共1年。目前认为，HER2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗，推荐的用药周期为1年，6个月的短期疗程并未证实其疗效相当，2年的疗程未得到更佳的预后获益，故均暂不推荐。

术后初始治疗未接受曲妥珠单抗的患者，辅助化疗结束后，处于无疾病复发状态的患者仍可以从延迟使用（中位延迟时间为22.8个月）的曲妥珠单抗治疗中获益。

APHINITY研究最新结果显示，使用帕妥珠单抗与曲妥珠单抗双靶向方案较曲妥珠单抗单靶向方案可降低24%的复发风险，两组6年的iDFS分别为90.6%与87.8%（HR=0.76；95% CI：0.64~0.91），6年iDFS提高2.8%，其中淋巴结阳性患者获益最多。因此，对具有高复发风险的HER2阳性早期乳腺癌患者，推荐辅助帕妥珠单抗与曲妥珠单抗双靶向治疗联合化疗。帕妥珠单抗，3周1次剂量为420 mg（首次剂量为 840 mg），共1年。

ExteNET研究结果显示，在Ⅱ~Ⅲ期HER2阳性的乳腺癌患者中，完成1年辅助靶向治疗后再口服1年的奈拉替尼治疗，与对照组相比，奈拉替尼组的5年iDFS提高2.5%，其中激素受体阳性人群获益更大。奈拉替尼剂量为240 mg，每日1次，共1年。国内开展了相似研究，在曲妥珠单抗为基础的辅助治疗结束后，延长1年吡咯替尼治疗，结果尚未公布。

曲妥珠单抗联合化疗药物可能增加心肌损害，严重者会发生心力衰竭。尽管NSABP B-31、N9831和HERA这3项临床试验中的心脏毒性事件数不高并且可以恢复，但临床研究入选的患者是化疗后经过心脏功能安全筛选的。临床实践中建议在对既往史、体格检查、心电图、超声心动图LVEF基线评估后再开始应用曲妥珠单抗，使用期间应该每3个月监测心功能。若患者存在无症状性心功能不全，监测频率应更高（如每6~8周1次），出现下列情况时，应停止曲妥珠单抗治疗至少4周，并每4周检测1次LVEF。

⑴ LVEF较治疗前绝对数值下降大于或等于16%。

⑵ LVEF低于正常范围并且较治疗前绝对数值下降大于或等于10%。

⑶ 如4~8周内LVEF回升至正常范围或LVEF较治疗前绝对数值下降小于或等于15%，可恢复使用曲妥珠单抗。

⑷ LVEF持续下降（大于8周），或3次以上因心肌病而停止曲妥珠单抗治疗时，应永久停止使用曲妥珠单抗。

多项临床试验研究证明，HER2阳性患者术前新辅助治疗达到pCR者DFS和OS均优于同样治疗未达到pCR的患者。曲妥珠单抗联合化疗与单用化疗相比能够显著提高pCR率。NOAH研究结果进一步证实了曲妥珠单抗的新辅助治疗获益，pCR、5年无事件生存率和总生存率均显著提高。

Neosphere研究、PEONY研究证实曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双靶向治疗联合多西他赛可进一步提高pCR率。因此，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双靶向联合化疗应是首选的治疗策略。

新辅助治疗方案可选择TCbH（P）、TH（P）、AC-TH（P）、TCH等方案。化疗方案主要为传统的含蒽环类药物方案和去蒽环类仅紫杉类药物方案，蒽环类药物由于心脏毒性一般不与曲妥珠单抗同时使用，近年来去蒽环类药物的呼声不绝于耳，但也有相当一部分专家认为蒽环类药物仍不可摒弃，尤其是对于淋巴结阳性的高危患者。

术前新辅助治疗用过曲妥珠单抗或者曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双靶治疗的患者，术后辅助治疗推荐继续使用靶向治疗，治疗总时长为1年。HER2阳性乳腺癌患者如果术前新辅助治疗未用过曲妥珠单抗，术后有辅助治疗适应证者仍推荐曲妥珠单抗±帕妥珠单抗。

新辅助治疗后达到pCR的患者，应继续完成1年的抗HER2治疗（曲妥珠单抗±帕妥珠单抗），未达pCR的患者，根据KATHERINE研究结果，可采用T-DM1行术后辅助强化治疗。恩美曲妥珠单抗剂量为3.6 mg/kg，每21 d为1个周期，共14个周期。若条件不允许，也可继续完成1年的抗HER2治疗（曲妥珠单抗±帕妥珠单抗），或根据ExteNET亚组结果，选择曲妥珠单抗联合酪氨酸激酶抑制剂如奈拉替尼。

现代乳腺癌诊断和分类，应该是在标准的传统病理组织学基础上，融入更好的免疫组织化学诊断和更新的分子病理学诊断。乳腺癌的科学合理综合治疗，有赖于病理科、影像科和临床有关学科的密切合作，应在国内外治疗指南和临床诊疗专家共识的基础上规范预后指标和预测指标的检测，力求合理治疗，提高患者的生活质量与生存率。

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