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【2023年神经科领域进展盘点】帕金森病和运动障碍——国际重要进展篇

2024-01-05作者：李稳资讯

原创

2023年，运动障碍领域在新型生物标志物、临床试验及基础科学研究等方面均取得了重要进展。复旦大学附属华山医院帕金森病和运动障碍亚专业组回顾年度重磅研究数据，对主要研究结果进行盘点。

生物标志物

靶向α-突触核蛋白（α-synuclein）的体内检测一向是帕金森病（PD）领域生物学标志物开发的重要目标。既往检测皮肤或脑脊液样本中α-synuclein聚集体的诊断准确性较高，但均需经过有创操作才能获取样本。2023年，Okuzumi团队取得了重大突破，他们通过改良的种子扩增试验成功检测出了血清中错误折叠的α-synuclein。研究人员将血清样本先进行了免疫沉淀，而后进行了实时震荡诱导转换（RT-QUIC）。结果提示，该项技术对临床诊断为PD（n=221）及多系统萎缩（MSA）（n=39）的实验组与非神经变性对照组（n=128）的区分有很高的诊断性能[PD的ROC曲线下面积为0.96（95% CI 0.95~0.99）,MSA的ROC曲线下面积为0.64（95% CI 0.49~0.79）]。Okuzumi及同事发现来自PD患者和MSA患者的血清免疫沉淀-RT-QUIC衍生的扩增种子的结构间存在差异。该项研究对识别α-synuclein病的前驱期具有重要意义；α-synuclein很可能是监测疾病进展和评估疾病修饰疗法结果的宝贵工具。未来研究应着眼于验证这些研究结果与PD患者神经病理学发现之间的联系。

临床试验

可穿戴传感器

一项英国生物样本库的大型队列研究结果提示，在识别前驱期PD方面，可穿戴传感器展现出预测价值。该研究在7天时间里，使用三轴加速度计对10万余人的惯用手进行了监测。与年龄和性别匹配的对照组相比，前驱期患者（n=196，定义为数据收集后至少2年才被诊断为PD的患者）和确诊为PD的患者（n=273）在白天的加速度曲线都明显降低。使用加速度测量数据的机器学习模型在PD预测诊断方面的价值超过了其他模型，包括遗传学模型、生活方式模型、血液生物标志物模型或前驱症状模型。这表明，使用该方法对普通人群进行筛查是可行的。进一步探索利用加速度计对真实世界PD患者进行监测、纵向随访，可能会加深我们对疾病进展的了解，并为未来的临床试验提供客观的结果测量手段。

药物实验

药物实验主要聚焦于剂型优化及疾病修饰方面。RISE-PD Ⅲ期随机双盲临床试验旨在评估缓释型卡比多巴-左旋多巴（IPX203）与速释型卡比多巴-左旋多巴（CD-LD）相比，优化PD患者运动波动方面的优势。该项试验纳入506名PD患者，他们被随机分配接受IPX203或速释型CD-LD。试验显示，与速释型CD-LD组相比，IPX203组每天“开”期时间显著延长0.53小时；“关”期时间也明显缩短。根据患者总体印象变化量表（the Patient Global Impression of Change scale），接受IPX203治疗的患者报告症状改善的比例明显高于接受速释CD-LD的患者。另外值得注意的是，IPX203组平均给药频率为每天3次，而速释制剂则为每天5次。缓释卡比多巴-左旋多巴制剂可能是稳定供给多巴胺能治疗的一种更安全且可及的选择。未来，进一步验证缓释制剂长期益处的研究将十分重要。

MOXIe扩展试验是一项针对Friedreich共济失调患者的开放标签研究。该实验Ⅱ期研究中，Friedreich共济失调被随机分配接受omaveloxolone或安慰剂。omaveloxolone是核因子e2相关因子2通路的激活剂。48周随访后，经过改良的Friedreich共济失调评定量表（mFARS）测定，治疗组神经功能评分有统计学意义的显著改善。扩展研究表明，在初始试验中观察到的治疗组和安慰剂组之间mFARS评分的差异在72周后仍持续存在。这些结果表明，omaveloxolone可以减缓疾病进展——这是遗传性神经退行性疾病修饰疗法的一个案例。2023年，美国食品与药物管理局批准omaveloxolone作为16岁以上Friedreich共济失调患者的首个治疗药物。

基础医学

PD基础研究突破主要集中在干细胞疗法领域。尽管利用干细胞治疗PD的研究由来已久，但离将其成功纳入标准治疗方案仍有很长的路要走。干细胞疗法的一个重要局限性在于，即使采用自体干细胞移植，移植细胞的存活率也不足。Park及其同事对克服这一困难做出了重大贡献。他们将调节性T细胞（regulatory T cells,Treg）与干细胞联合移植，从而提高了植入干细胞在PD小鼠模型中的存活率。此外，Treg细胞对干细胞衍生祖细胞的增殖有抑制作用，减轻了干细胞疗法的潜在风险。这种新方法可用于各种疾病的干细胞疗法。未来在灵长类动物身上验证该成果的研究对其临床转化至关重要。

下期我们将继续推出《【2023年神经科领域进展盘点】帕金森病和运动障碍——华山团队研究篇》，敬请关注！

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