“放”眼看前沿

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笃行致远，惟实励新，中国医学论坛报特邀北京大学肿瘤医院王维虎教授团队共同打造“放眼看前沿”专题栏目，与肿瘤领域医生分享放疗领域前沿进展。专栏内容于中国医学论坛报今日肿瘤微信公众平台、壹生APP实时更新，期待您的持续关注与传播！

标题：无驱动基因突变的同时性寡转移非小细胞肺癌：局部根治性治疗的争议与挑战

1995年提出了“寡转移（OMD）”概念，即，肿瘤处于局限疾病和远处广泛转移的中间状态，处于该状态的患者有潜在治愈可能。目前的指南多推荐对同时性寡转移（sOMD）患者在系统治疗基础上联合根治性局部治疗（LRT），如立体定向放疗（SRT）。然而，随着免疫检查点抑制剂（ICIs）的应用显著改善了晚期NSCLC患者的预后，这一联合治疗策略的必要性受到了挑战。

NRG-LU002是一项II/III期随机临床研究，其结果引发了广泛讨论。该研究纳入了诱导治疗后至少达到疾病稳定（SD）的寡转移NSCLC患者，其中90%的患者接受了含免疫治疗的方案。结果显示，在系统维持治疗的基础上联合LRT，并未显著改善总人群的无进展生存（PFS）期和总生存（OS）期。这一结果挑战了既往的联合治疗模式，提示强效的系统治疗可能掩盖了LRT的获益。这使我们重新思考：是否存在真正能从LRT中获益的特定优势人群，我们能否精准识别这部分“真性寡转移”患者。

对于无驱动基因突变sOMD患者的联合治疗策略，目前仍有诸多争议，包括治疗时机、患者筛选、以及系统治疗方案的优化。

首先是系统治疗和局部治疗时序的争议。由于现有分期手段无法准确检测微转移，先进行系统治疗以清除微小转移灶、筛选治疗敏感人群似乎更合理。SABR-5研究在OMD患者中对比了这两种治疗时序，结果支持这一观点：相比先接受系统治疗，先接受SRT治疗的患者PFS期更短。这一结果提示，系统治疗后的疾病控制情况有助于筛选适合接受LRT的患者人群。

其次，目前的临床诊疗和研究设计中，需进一步规范化sOMD患者的筛选。不同类型的寡转移具有不同的生物学特征与预后，因此在治疗或入组临床研究时应加以区分，避免因入组人群的异质性而干扰结果解读。

此外，系统治疗的方案也仍有优化空间。ETOP-CHESS研究的队列1采用度伐利尤单抗联合化疗、转移灶SBRT的诱导治疗方案，因诱导治疗期间的高进展率、总体疗效未达预期而失败。新的研究正在积极探索增效方案，例如ETOP-CHESS队列2正在评估添加曲美木单抗的双免疫疗法，ICARS研究试图验证西米普利单抗维持治疗的疗效。

如何精准预测疗效、筛选能从LRT中获益的患者群体是最值得关注的问题。传统的RECIST标准仅基于肿瘤大小变化评估疗效，无法全面反映肿瘤生物学活性的改变。当前亟需建立新的评估体系，开发更有效的生物标志物，以精准筛选适合局部根治性治疗的患者，避免无效治疗。基于此，本文提出了如下几个生物标志物：

1.病理学反应：参照可手术的NSCLC，病理完全缓解（pCR）和主要病理缓解（MPR）都与生存改善相关。小样本研究表明，sOMD患者接受新辅助免疫±化疗后的pCR或MPR也有预测预后的潜力。然而，多数sOMD患者后续接受放疗而非手术，限制了病理标本的获取。

2.液体活检：液体活检通过外周血循环肿瘤DNA（ctDNA）的检测，有助于鉴别患者是否存在隐匿性全身转移，从而预测LRT是否能为患者带来生存获益。但ctDNA用于指导sOMD个体化治疗策略尚缺乏证据，且检测方法尚未标准化，结果解读难度大。

3.影像组学：影像组学技术通过提取图像中的定量特征，有望实现肿瘤的转移潜能及治疗反应的无创预测，但其效能还有待更多大规模研究验证。

关于sOMD生物学本质的探讨也从未停息。肿瘤转移过程涉及了肿瘤细胞粘附力丧失、远处播散、种植和侵袭等多个环节。肿瘤的基因组变异、其与靶器官的适配性可能驱动特征性的转移模式，例如，SMARCA4突变与骨转移相关，TP53突变则更常发生早期淋巴结转移。这种“种子与土壤”的相互作用以及肿瘤内部的克隆演化，决定了疾病能稳定于寡转移状态还是快速发展为全身转移。因此，未来对寡转移的判定不应仅依据转移灶的数量，而应参考肿瘤的转移模式与分子特征；在制定治疗策略时，也需结合转移部位和潜在基因组变异进行个性化设计（图1）。

图1  可用于筛选寡转移非小细胞肺癌接受根治性局部治疗获益患者的潜在生物学特性

总结：同时性寡转移非小细胞肺癌究竟是一个独特的生物学类型还是影像学的概率性发现，目前尚无定论。未来需要开展一系列转化性研究，利用ctDNA、影像组学等新的生物标志物，精准识别出那些肿瘤生物学行为惰性、无广泛微转移的“真性寡转移”患者，从而实现个体化的精准治疗（图2）。

图2  无驱动基因突变的同时性寡转移非小细胞肺癌目前的争议与挑战

文章解读：北京大学肿瘤医院 彭雨硕

内容审核：北京大学肿瘤医院 隆榴花

通讯员：北京大学肿瘤医院 滕悦

在晚期/复发性寡转移非小细胞肺癌（NSCLC）的局部治疗探索中，既往研究提示系统治疗联合局部治疗可以延长患者生存。随着免疫治疗的广泛应用，化疗联合免疫治疗+免疫维持显著改善了晚期患者的生存预后。NRG-LU002研究作为一项随机、多中心、II/III期临床研究，旨在评估一线系统治疗联合免疫维持基础上加用局部治疗对寡转移NSCLC患者的疗效，虽然该研究结果为阴性，但是其临床意义的解读仍需审慎考量。

与同类探索性研究相比，NRG-LU002研究的设计存在几点可能影响结果的因素：①局部治疗介入时机过早，患者在4个周期系统治疗后即接受局部治疗，而免疫治疗的“长拖尾效应”需要更长时间显现，过早干预可能影响协同作用；②人群选择不够精准：研究中大部分患者一线治疗后仅为SD，可能提示免疫治疗反应不佳，而既往也有meta分析认为适合局部治疗的寡转移人群并不是all-comer，未来仍需结合ctDNA、影像组学等生物标记物筛选优势人群；③局部治疗策略过于激进，该研究对所有可见病灶进行局部治疗（放疗或手术），这在一定程度上增加了不良反应；④研究终点设置受限，该研究以PFS为主要终点，可能低估OS和长期控制率的潜在价值，且中期分析的样本量不足，阴性结论的把握度可能受限。

基于现有证据，本研究提出未来研究方向应聚焦于转化医学研究：通过整合循环肿瘤DNA（ctDNA）、影像组学等新型生物标志物，建立精准识别体系，筛选出肿瘤生物学行为惰性、无广泛微转移的"真性寡转移"患者。这一策略将为实现个体化精准治疗提供科学依据，从而进一步改善患者预后。

总而言之，NRG-LU002研究的阴性结果并非失败，它提示我们，在免疫治疗这个强大系统治疗的背景下，局部治疗的叠加应用必须从粗放的模式转向精准的策略。

于会明

北京大学肿瘤医院

北京大学肿瘤医院放疗科 主任医师、博士后

北京市卫生系统第四批高层次卫生技术人才

国家自然科学基金评审专家

北京市自然科学基金评审专家

主持国家自然科学基金3项，主编卫健委出版著作1部，获中国抗癌协会二等奖1项，发表SCI论文40余篇。

团队介绍

北京大学肿瘤医院放射治疗科多年来一直致力于肿瘤的规范化诊治，个体化放疗及多学科综合治疗等。科室以“团结创新，至仁至精”为科训，通过具体项目带领全科进步，借助规范提升临床和科研水平，并努力实现肿瘤领域引领和示范作用。团队年收治新患者约5000例，正在进行的临床试验50余项，在研各类课题24项，在《美国医学会杂志·外科学》（JAMA Surgery）、《柳叶刀·肿瘤学》（Lancet Oncol）、《柳叶刀·呼吸医学》（Lancet Respir Med）、《肝病学》（Hepatology）、《国际放射肿瘤学·生物学·物理学杂志》（IJROBP）、《放射治疗学及肿瘤学》（Radiother Oncol）等期刊上发表科学论文多篇，并主编了《恶性肿瘤放疗规范和靶区定义》系列丛书。