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结直肠癌是全球第3大恶性肿瘤 ，微卫星稳定型/错配修复正常型（MSS/pMMR）晚期肠癌在晚期肠癌患者中占比超过了90%。虽说肿瘤免疫治疗的发展如火如荼，但 MSS/pMMR 晚期肠癌作为典型的冷肿瘤对免疫治疗不温不火。免疫检查点抑制剂似乎已经成为 MSS/pMMR 晚期肠癌治疗的禁区。但是在近期的一些研究中，MSS型晚期肠癌对免疫治疗的反应似乎与转移部位有关，肝外转移的晚期肠癌对免疫治疗的反应要优于合并肝转移的患者。今年美国的一项回顾性研究，探讨了接受免疫治疗的MSS型转移性结直肠癌患者中，不同转移部位包括肝、腹膜、肺、淋巴结和其他位置的患者对免疫治疗的反应。
2019-2023年，美国希望之城癌症中心收集了96例MSS转移性肠癌患者，均为接受奥沙利铂和伊利替康一、二线化疗后进展的患者。其中，58例患者接受纳武利尤单抗+瑞戈非尼治疗；38例患者接受了纳武利尤单抗+伊匹木单抗+瑞戈非尼治疗。全部患者都有治疗前4周内的基线，免疫治疗2个月后评价客观反映率和疾病控制率。根据不同转移部位将患者分为肝、肺、腹膜、淋巴结和其他（骨、脑、肾上腺等）组，比较不同部位转移患者对免疫治疗的反应及差异。
研究纳入33例（34.4%）肝转移癌患者，63例（65.6%）非肝转移癌患者。肝转移癌患者的中位PFS和OS均显著低于非肝转移癌患者；肝转移癌和腹膜转移患者的PFS仅为2.0 和1.5个月。
2个月治疗后的客观有效率分别是：有肺转移25%，仅肺转移56%，仅肝转移0%，仅淋巴结转移 9.6%，仅腹膜转移0%，其他部位4.8%（软组织转移6.9%）。从疾病控制率看，肺转移和软组织转移最高，分别是54.2%和58.6%，其他：肝转移6.9%，淋巴结转移34.6%，腹膜转移6.7%。单纯肺转移对免疫治疗的反应率最高，其次时淋巴结和软组织转移。肺转移合并其他部位转移疗效开始下降，合并肝转移时治疗反应最差。
本研究提示，伊匹木单抗和纳武利尤单抗在仅肺转移的晚期肠癌中有良好的疗效。但是肝和腹膜转移的晚期肠癌对这两种药物耐药，未来对于MSS mCRC免疫检查点抑制剂可能应基于转移部位进行治疗。
以往有研究报道非肝转移癌的MSS晚期肠癌对免疫治疗的应答优于肝转移癌的MSS肠癌患者。在本研究中对不同转移部位的MSS肠癌免疫治疗反应进行了分析，仅肺转移的晚期肠癌患者免疫治疗效果最好，ORR超过50%，PFS达到14个月；其次淋巴结和软组织转移也有较好的疗效。而伴有腹膜和肝转移癌的晚期肠癌对免疫治疗呈现耐药性。出现免疫反应差异的原因可能是不同转移部位的肿瘤微环境不同，对比肝转移癌，肺转移的肿瘤标本中富含T淋巴细胞/ B淋巴细胞和更多的肿瘤内部第三级淋巴结构，同时存在抗原传递细胞（APC）增多而在空间上有利于APC和 CD8 T细胞的结合。近期，在一项大规模结直肠癌基因转录组研究中，肺转移标本比较肝转移和腹膜转移标本有更多的CD8+T和B细胞表达而巨噬细胞低表达。这些肿瘤免疫微环境的差异是引起不同免疫治疗反应的关键因素。
对于同时合并多个脏器转移的问题，肺转移合并其他部位转移特别是肝转移时，对免疫治疗的疗效明显下降，目前机制上还不是很明确。可能的原因是这类广泛转移患者具有较强的免疫逃逸而产生免疫耐药，另外，也有研究显示肝转移患者存在系统性的免疫抑制。此外，小鼠试验中观察到通过T细胞的破坏引起血液循环中活化的CD8+T细胞消失，从而失去对免疫治疗的应答。
目前还没有预测MSS型晚期肠癌免疫治疗反应分子的标记物，基于本研究结果，转移部位可以预测MSS型晚期肠癌患者的免疫反应，肝转移和腹膜转移的MSS类型晚期肠癌患者显示出对免疫治疗较差的疗效，在临床试验和工作中应加以考量。
来源：北京大学肿瘤医院肝胆外一
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