目前，抗HBV药物包括NAs和Peg-IFNα。无论是HBeAg阳性或阴性的CHB患者，在使用NAs后的HBV DNA转阴率和ALT复常率均高于Peg-IFNα。但由于停用NAs后复发率高需终身服药。与NAs相比，尽管IFN具有治疗时间有限、无耐药性和停药后的持续应答等优点，且有较高的机会实现一年内持续的HBsAg消失/血清学转换。但IFN的抗病毒作用相对较弱、耐受性低、不良事件发生风险较高，限制了医生和患者对IFN的接受程度。因此，如何选择出最可能获得良好应答的患者成了Peg-IFNα用于临床治疗的最关键问题。

表1. 接受ETV、TDF、TAF及Peg-IFNα治疗一年后CHB患者的应答情况

表2总结了Peg-IFNα治疗的宿主预测因子。一般来说，较年轻的患者对Peg-IFNα副作用有较好的耐受性。在一项纳入721名HBeAg阳性患者的研究中，年龄越大者在治疗6个月后HBV DNA＜2000 IU/mL 和HBeAg的清除就越明显，但这仅在A基因型的患者中能观察到。另一项HBeAg阴性患者的大型队列研究报告了一致的结果，更小的年龄、女性、基线高ALT和低HBV DNA水平可作为Peg-IFNα治疗6个月的应答预测因子。高ALT水平与对Peg-IFNα治疗的良好应答相关在一项独立的研究中被进一步证实。

表2. CHB患者对Peg-IFNα治疗有良好应答的宿主预测因子

此外，一些研究还探索了宿主遗传多态性，肝脏炎症、纤维化的严重程度对Peg-IFN治疗应答的影响。已知位于19号染色体IL28B基因附近的单核苷酸多态性（SNPs）与慢性丙型肝炎患者的Peg-IFNα/利巴韦林治疗应答密切相关，但IL-28B基因型是否影响CHB患者对Peg-IFNα治疗的应答预测，尚需要进一步的研究。

另一方面，肝脏组织学的严重程度是治疗应答相关的一个重要宿主因子。肝活检的高活动性评分（至少为A2）已被确定为Peg-IFNα治疗应答的预测因子。轻度肝纤维化患者通常比晚期纤维化或肝硬化患者更能耐受治疗，且对Peg-IFNα治疗有更好的应答。但目前尚缺乏非侵入性的无创肝纤维化评估指标用于预测患者对Peg- IFN治疗的应答。

除了宿主因素，病毒因素如HBV基因型、病毒载量和HBV突变等基线时和治疗时的动态变化也显著影响患者对Peg-IFNα治疗的应答。例如，有研究已指出HBV基因型与Peg-IFNα治疗应答有关。在前面提到的一项HBeAg阳性患者的研究中，除了高ALT水平，A、B和C基因型、低HBV DNA水平的患者也表现出更高的持续应答概率，而D基因型的患者持续应答的概率很低。另有几项荟萃分析也证明了HBeAg阳性的CHB患者中， A基因型的患者治疗应答更好，且无论HBeAg状态如何，感染A型的患者比感染D型的患者对IFN-α治疗有更好的应答。由于HBV基因型在不同地区的分布不同，东亚国家/地区的基因型主要为B/C，西方国家的基因型主要为A/D，因此基因型在预测Peg-IFNα治疗应答方面的优势证据较少。

Precore（PC）和基本核心启动子（BCP）突变是最常见的HBV突变株。早期的一项研究中，以白种人为主的A和D基因型患者，只有野生型病毒是应答的一个强有力的预测因子，而检测到PC和/或BCP突变的患者应答概率较低。最近一项使用二代测序技术的研究也发现，在泰国的HBeAg阳性患者中，基线时BCP突变与不良治疗应答存在关联。相反，另一项纳入115名中国台湾地区HBeAg阳性患者的研究显示，在Peg-IFNα治疗6个月后，BCP突变与较高的HBeAg血清转换率相关。这种矛盾的结果可能与研究中所分析的不同种族和HBV基因型有关（编者注：对此矛盾的一种可能的解释是，治疗6个月后的BCP突变可能意味着这些患者对IFN治疗更强的应答，即突变是更强的宿主免疫压力的结果）。

无论HBeAg状态如何，基线HBsAg水平与对Peg-IFN治疗的治疗应答无关。然而，在Peg-IFN治疗期间HBsAg水平的变化最近被证明是治疗应答的有效预测因子。对于HBeAg阳性的患者，治疗的第12周HBsAg定量水平<1500 IU/mL可作为对Peg-IFN治疗更好应答的预测因子。相比之下， 24周时HBsAg＞20,000 IU/mL的HBeAg阳性患者往往对Peg- IFN治疗无效，因此这个值可以作为停止治疗的限值。

在前期一项研究中，治疗24周HBeAg＜10 PEIU/mL的患者，在接受Peg-IFN治疗6个月后有超过一半的患者实现了HBeAg血清转换。在治疗过程中，达到HBeAg血清转换的患者HBeAg水平持续下降，治疗24周后，HBeAg水平≥100 PEIU/mL对HBeAg血清学转换的阴性预测值为96%。HBcrAg和HBV RNA是预测HBV治疗应答和结果的新指标。一项包括了46例HBeAg阳性CHB患者的回顾性研究发现，第12周的HBcrAg水平可作为病毒学应答的预测指标。最近的一项研究也报道了接受Peg-IFN治疗应答的患者中HBcrAg水平显著下降，并且在第24周HBcrAg＞8.35 log10 U/mL对治疗应答有95%的阴性预测价值，治疗中的HBcrAg滴度下降可作为Peg-IFN治疗应答的潜在预测因子。如果HBcrAg测定可行，医生可以考虑结合HBcrAg和HBsAg滴度来预测治疗应答。

一项纳入61名HBeAg阳性患者的研究显示，基线HBV RNA≤200,000 copies/mL和治疗第12周HBV RNA≤ 3000 copies/mL的患者HBeAg血清转换率更高。而在HBeAg阴性患者中，基线HBV RNA水平为2.0 log10 copies/mL对预测持续病毒学应答具有80.8%的阳性预测值，第12周HBV RNA水平≥2 log10 copies/mL对实现持续病毒学应答和HBsAg清除具有95%和100%的阴性预测值。另一项研究也显示了类似的结果，即与无应答者相比，应答者在第12周的HBV RNA水平下降更大，且在第12周和第24周时HBV RNA水平>3.2 Log10 copies/mL对治疗应答的阴性预测值分别为91%和93%。

文章首发自片警实验室(北京大学基础医学院鲁凤民教授团队微信公众号)