编辑 | 丁雨竹（中国医学论坛报）

p53基因和相应治疗策略

p53基因是迄今发现与人类肿瘤相关性最高的基因。63%~72%晚期头颈部鳞癌（HNSCC）患者存在p53基因突变。

针对p53突变型肿瘤的治疗的思路包括：直接诱导突变型p53蛋白降解、帮助其恢复野生型功能、限制突变后p53基因的新活性。根据设计思路的不同，目前研发中药物主要分成直接和间接作用于突变型p53蛋白两大类。

▲ 针对癌症中突变型p53的研发策略。来源：药渡网

合成致死策略

合成致死策略是目前抗肿瘤药物研发中的一个重要思路，期望只杀伤肿瘤细胞，同时不损伤正常细胞。合成致死的原理是：当药物选择性失活基因B时，基因A功能正常的细胞可以继续生存，但基因A失活的肿瘤细胞会因为同时失去A和B基因的活性而死亡。

如果我们将p53视为这样的“基因A”，那么WEE1就是“基因B”之一。p53失活的基因丧失G1期阻滞功能，细胞完全依赖G2/M检查点完成修复；无法通过G2/M检查点者不能继续复制。因此，通过抑制G2/M检查点功能，有望诱导合成致死效应。此类重要靶点除WEE1外，还有CHK1/2、MK2、PLK1等。

▲ 合成致死示意图。来源：LabNetwork

WEE1基因

WEE1是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族中的一员，可以使CDK1的Thr14和Tyr15磷酸化，从而抑制CDK1激酶活性，阻止细胞进入有丝分裂。

已有研究数据证明，抑制WEE1基因可特异性地杀死p53基因突变的细胞，同时不损伤正常细胞，即WEE1和p53之间确实存在合成致死效应。此外，在体实验证明这类药物可增敏标准铂类药物。

AZD1775

AZD1775（曾用名MK-1775）是“first-in-class”的WEE1小分子抑制剂。ClinicalTrials.gov网站截至6月26日可查到的注册试验共49个，26个处于Ⅱ期或Ⅰ期/Ⅱ期。已完成晚期实体瘤Ⅰ期试验3项，卵巢癌Ⅱ期试验1项。

本次发表在《临床癌症研究》（Clin Cancer Res）杂志的“根治性治疗前，每周应用多西他赛与顺铂联合AZD1775作为根治性治疗前头颈部鳞癌新辅助治疗的Ⅰ期临床研究”为HNSCCⅠ期试验，注册号：NCT02508246。

▲ 研究6月15日发表在《临床癌症研究》（Clin Cancer Res）杂志上，

DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-3796

WEE1酪氨酸激酶可调节G2/M期转换，并维持基因组稳定性，特别是在经过基因毒性治疗后需要进行DNA修复的p53缺失的肿瘤中。因此，有必要在肿瘤抑制因子缺失导致的HNSCC中探寻WEE1抑制剂的作用。

这项已经完成的Ⅰ期临床试验首次将WEE1抑制剂（AZD1775）联合顺铂和多西他赛应用于临床。

本次开放标签、Ⅰ期研究采取3+3剂量递增设计，针对Ⅲ/Ⅳ期HNSCC伴边缘可切除疾病、或伴边缘不可切除但可接受根治性治疗疾病的患者。AZD1775剂量逐步上调，第一周每天口服2次、总共2.5天，随后3周联用固定剂量的顺铂（25 mg每平方米）和多西他赛（35 mg每平方米）。主要终点是不良事件，以建立最大耐受剂量（MTD）。次要终点包括缓解率（RR）、药代动力学（PK）、药效动力学和基因组数据等。

每日口服AZD1775两次、每次150 mg、共计2.5天，建立MTD。10例患者中，5例达到实体瘤疗效评价标准1.1版（RECISTv1.1）定义的缓解；组织学调整显示另有3例患者缓解（图1~3）。

唯一的药物限制性毒性（drug-limiting toxicity）是3级腹泻。所有剂量组均在用药第4天达到PK C8hr目标240 nmol/L。药效动力学分析显示缓解者比未缓解者有更明确的pY15-Cdk分子表达下调和凋亡相关分子（γH2AX、CC3、RPA32/RPA2）升高。

▲ 图1：新辅助联合AZD1775治疗后临床缓解情况。瀑布图显示新辅助治疗后根据RECIST1.1标准评估后的肿瘤体积变化，及转行手术治疗患者的组织学缓解情况。图片来自原文（figure1A）

▲ 图2：新辅助联合AZD1775治疗后临床缓解情况。PET显示治疗前后变化。图片来自原文（figure1B）

      ▲ 图3：新辅助联合AZD1775治疗后临床缓解情况。临床缓解图片对比。图片来自原文（figure1C）

AZD1775+顺铂+多西他赛三联疗法是安全可耐受的。初期结果证实该疗法对晚期HNSCC有抗肿瘤效果，值得在Ⅱ期剂量研究中进一步探索。

1. Eduardo Méndez, etc. A Phase I Clinical Trial of AZD1775 in Combination with Neoadjuvant Weekly Docetaxel and Cisplatin before Definitive Therapy in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma. Clin Cancer Res; 24(12); 2740–8. ©2018 AACR

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