卵巢癌的精准治疗之路

卵巢癌是妇科恶性肿瘤治疗的难点之一，由于缺乏有效的早期筛查手段，70%的患者诊断时已经是晚期，经过肿瘤细胞减灭术和化疗后，仍有70%的患者在2~3年内复发。近年来，精准治疗已经应用到了卵巢癌，只有在精准靶点的指导下进行抗肿瘤治疗，才可能使患者获得更长的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），PARP抑制剂（PARPi）应用于卵巢癌的研究数据相继报道，使我们看到了卵巢癌靶向治疗的希望。今天特邀天津医科大学总医院张琳琳教授，为大家深入解读卵巢癌的精准治疗之路。

PARP是一种DNA修复酶，在DNA单链修复通路中起关键作用。而双链断裂有两种修复方式：同源重组修复(HRR)和非同源末端连接(NHEJ)。HRR是一种高保真、精准、缓慢的修复方式，BRCA1/2，RAD51等修复酶在HRR中起到关键作用，而NHEJ是一种相对快速，非保真的修复方式。在具有同源重组修复缺陷（HRD）的细胞中，使用PARP抑制剂后,单链DNA 断裂损伤不能被修复，同时，双链DNA 断裂不能被HR通路修复，而通过NHEJ通路进行修复，造成过多的碱基错乱排列，基因组不稳定性明显增加，从而导致细胞死亡，这个过程就是所谓的“合成致死”效应 ^[1]。

BRCA1/2基因是抑癌基因，在DNA损伤修复、细胞正常生长等方面均具有重要作用。该基因突变可抑制DNA损伤后正常修复能力，引起HRD。有1/3卵巢癌存在BRCA1/2突变或启动子甲基化^[2]，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南^[3]以及中国《卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南》^[4]均推荐对所有新确诊的卵巢癌（包括输卵管癌、原发腹膜癌）患者进行BRCA1/2检测。临床上，对于卵巢癌的诊断不仅仅局限于病理诊断，分子基因层面的诊断也非常重要，不仅能了解患者的发病机制，还能为医生选择治疗方案提供指导。

目前的临床研究，不管是PARP抑制剂用于新诊断卵巢癌一线维持治疗（例如SOLO1、PRIMA），还是PARP抑制剂用于铂敏感复发性（PSR）卵巢癌维持治疗（例如SOLO2、Study19、NOVA，ARIEL3），我们都可以看到BRCA突变（BRCAm）亚组获益明显。

HRD可通过同源重组相关基因突变检测和基因瘢痕检测两种方式判断。目前HRD检测有2个比较成熟的技术平台：Foundation Medicine's LOH检测平台和MyriadGenetics myChoice^® HRD检测平台。Foundation Medicine's LOH检测包括2个主要因素：肿瘤BRCA突变状态和基因组杂合性缺失（LOH）。Myriad Genetics myChoice^® HRD检测主要针对基因组不稳定状态的3项指标在肿瘤样本中出现的数量进行综合评分：LOH、端粒等位基因失平衡(TAI)和大片段迁移(LST)。

LOH实际上就是杂合子，一对染色体上某一个染色体上基因缺失，与之配对的染色体仍然存在。ARIEL2研究^[5]中，应用LOH百分比作为评价HRD的指标，结果发现与LOH low亚组相比，BRCAm亚组和LOH high亚组的PFS显著延长，mPFS分别为12.8个月和5.2个月 (HR 0.27, 0.16–0.44, P<0.0001)，以及5.7个月和5.2个月 (HR 0.62, 0.42–0·90, P=0.011)。端粒等位基因失平衡是另一种基因组疤痕。Nicolai J等人的研究^[6]表明，TAI与DNA损伤修复缺陷相关(与BRCAm相关),可以预测铂类药物敏感性。LST是指相邻区域的染色体断裂≥10Mb的断点, 排除所有≤3Mb的变异，也是反映基因修复瘢痕的方式。Tatiana Popova等人的研究^[7]表明，LST评分在BRCA功能缺失情况下会升高。

MyriadGenetics myChoice^®HRD检测平台主要针对基因组不稳定状态的3项指标在肿瘤样本中出现的数量进行综合评分：若分值≥42分或BRCA1/2突变，则定义为HRD阳性；若分值＜42分，且BRCA为野生型，则定义为HRD阴性。多项研究表明，HRD阳性卵巢癌患者对PARP抑制剂维持治疗获益显著，而HRD阴性人群获益有限。目前，多数研究应用MyriadGenetics myChoice^®检测平台的HRD评分进行基因瘢痕的检测，来预测PARP抑制剂的治疗疗效。

PRIMA研究^[8]中，将新诊断的晚期卵巢癌患者随机分组，两组分别在对铂类化疗产生应答后接受尼拉帕利或安慰剂治疗。在BRCAwt/HRD+患者中，尼拉帕利组较安慰剂组mPFS时间延长11.4个月（19.6个月对8.2个月），复发或死亡风险降低50%（HR=0.50，95%CI: 0.31-0.83，P=0.006）；BRCAwt/HRD-的患者中，与安慰剂组相比，尼拉帕利组患者中位PFS时间延长2.7个月（8.1个月对5.4个月），复发或死亡风险降低32%（HR=0.68，95%CI： 0.49-0.94，P=0.020）。

PAOLA-1研究^[9]中，一线含铂类药物联合贝伐珠单抗治疗有效的晚期EOC患者，在继续应用贝伐珠单抗维持治疗的同时加用或不加用奥拉帕利。tBRCAwt/HRD+患者mPFS时间延长11.5个月（28.1个月对16.6个月），复发或死亡风险降低57%（HR=0.43，95%CI: 0.28-0.66）；tBRCAwt/HRD-或未知患者mPFS时间延长0.9个月（16.9个月对16.0个月），复发或死亡风险降低8%（HR=0.92，95%CI: 0.72-1.17），差异无统计学意义。

NOVA研究^[10]是尼拉帕利对比安慰剂用于PSR卵巢癌的III期临床研究，BRCAwt/HRD+患者mPFS时间延长5.6个月（9.3个月对3.7个月），复发或死亡风险降低62%（HR=0.38，95%CI: 0.23-0.63，P<0.001）；non-BRCAm/HRD-患者mPFS时间延长3.1个月（6.9个月对3.8个月），复发或死亡风险降低42%（HR=0.58，95%CI: 0.36-0.92，P=0.0226）。

近年来，PARP抑制剂用于PSR卵巢癌维持治疗的研究取得较大突破，已被公认为铂敏感复发后维持治疗的标准方案。由于目前国内HRD检测产品尚不成熟，铂敏感可以认为是目前比较合适的预测PARP抑制剂敏感性的指标。Pennington等人的研究^[11]表明，与无HR突变的病例相比，胚系HR突变和体系HR突变均能预测铂敏感性。Study19研究^[12]中，奥拉帕利维持治疗用于PSR卵巢癌患者，奥拉帕利组较安慰剂组mPFS时间延长3.6个月（8.4个月对4.8个月），复发或死亡风险降低65%（HR=0.35，95%CI：0.25- 0.49，P<0.001）。ARIEL3研究^[13]中，卢卡帕利维持治疗用于PSR卵巢癌患者，卢卡帕利组较安慰剂组mPFS时间延长5.4个月（10.8个月对5.4个月），复发或死亡风险降低64%（HR=0.36，95%CI: 0.30-0.45，P<0.0001）。

综上所述，HRD是识别PARP抑制剂潜在获益人群的可靠生物标志物，但目前仍没有统一的检测标准。铂敏感在一定程度上避免了BRCAm和HRD检测的不足，并且与HRD存在相关性，是目前较为可行的识别PARP抑制剂敏感人群的方法。NCCN指南^[3]以及中国《卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南》^[4]均推荐奥拉帕利、尼拉帕利和卢卡帕利维持治疗用于含铂化疗方案达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的铂敏感复发患者。