程颖教授：近年来，PD-1/PD-L1抑制剂重塑了肺癌治疗新格局，成为驱动基因阴性晚期NSCLC患者的治疗基石。肿瘤细胞PD-L1表达阳性是免疫治疗的优势人群，目前针对这类人群采用免疫单药或者联合化疗是临床一线治疗的主要策略，如何能够进一步提高PD-L1阳性人群免疫治疗的疗效，同时避免化疗药物带来的毒副反应，我们希望探索一种去化疗的免疫联合治疗方案，从而为PD-L1阳性人群带来一种全新的治疗策略。索凡替尼是一种具有抗血管生成和免疫调节双重作用的小分子TKI药物，能够改善肿瘤微环境，与PD-1抑制剂联合可能有较好的协同作用机制。因此，我们设计该项研究，来评估索凡替尼联合特瑞普利单抗能否为PD-L1阳性人群带来更好的疗效，同时具有较好的耐受性。

在临床研究设计上，我们也进行了一定的考量：一是该研究为一项多中心、单臂、II期研究，主要终点采用客观缓解率（ORR），次要终点则包括缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、安全性、无进展生存期（PFS）、总体生存期（OS）等，我们期望能够尽快了解此种联合策略的初步抗肿瘤活性，为后续的进一步研发提供参考。二是在评估联合治疗的安全性方面，研究分为了两个部分，第一部分为索凡替尼联合特瑞普利单抗的安全导入期，用于确定联合治疗的安全性和耐受性，6名患者接受索凡替尼（250mg qd）联合特瑞普利单抗（240mg q3w）治疗，在I期研究中显示在单药推荐剂量下的索凡替尼（300mg qd）联合特瑞普利单抗比索凡替尼（250mg qd）的不良反应发生率更高，因此在本研究中索凡替尼采用250mg qd用法，安全导入期结果显示患者耐受较好；第二部分为多队列研究，计划220例患者接受联合治疗（共11个队列包含多个瘤种），其中NSCLC队列计划入组20例PD-L1阳性患者。三是考虑对于NSCLC队列患者，PD-L1高表达和低表达人群免疫治疗的疗效存在差异，两类人群目前临床治疗策略亦不相同，高表达人群目前以免疫单药治疗为主，而低表达人群治疗以免疫联合化疗为主，因此该研究进一步将PD-L1阳性人群分为PD-L1高表达（TPS≥50%）和低表达（TPS＜50%）亚组，了解联合治疗在不同人群中的疗效，为后续进一步的药物研发奠定基础。

程颖教授：截至2022年8月31日，本研究已从多个中心共招募了23名晚期NSCLC患者进行索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗，其中PD-L1 TPS ≥50% 和<50%患者分别为10例和13例，中位随访时间13.1个月。

在肿瘤应答情况方面，在可评估的21名患者中（至少有一次基线后肿瘤评估），12例达到PR，9例SD，所有患者经确认的ORR为57.1%（12/21）。在PD-L1表达的亚组分析中，PD-L1低表达(TPS<50%)的患者中6例达到PR，6例SD，确认ORR为50.0%（6/12）；PD-L1高表达（TPS≥50%）患者中6例达到PR，3例SD，确认ORR为66.7%（6/9）。（图1）

图1 与基线相比目标病变总数的最佳变化（RECIST v1.1）

所有患者的中位PFS为9.6个月(95%CI: 5.5, NR)。其中，PD-L1低表达患者亚组的中位PFS为6.9个月(95%CI: 1.6, NR)，而PD-L1高表达患者亚组的中位PFS时间为9.7个月(95%CI: 0.7, NR)。亚组分析显示了两组患者对索凡替尼联合特瑞普利单抗均具有良好的应答能力，相比低表达亚组，PD-L1高表达亚组显示了更好的ORR和PFS（图2、图3）。

图2 无进展生存分析

图3 泳道图

在安全性方面，索凡替尼联用特瑞普利单抗的中位治疗时间为8.4个月(0.7-16.2)。在入组的23名患者中，发生率最高的不良事件(AE)为天冬氨酸转氨酶升高(15例，65.02%)、蛋白尿(15例，65.02%)、高甘油三酯血症(13例，56.5%) 等。出现3级以上的AE共计17例(73.9%)， 主要集中在天冬氨酸转氨酶升高(4例，17.4%)、钾中毒(3例，13%)和高血压(2例，8.7%)。初步数据显示了索凡替尼联合特瑞普利单抗的治疗方案在该项研究中毒性可控，耐受性较好。

程颖教授：这项II期临床研究结果展现了该治疗方案的初步疗效，对于PD-L1表达阳性的晚期NSCLC患者，使用索凡替尼联合特瑞普利单抗进行一线治疗具有一定的抗肿瘤作用，且安全性可控，尤其PD-L1高表达人群获益更为显著。该研究主要终点为ORR，在PD-L1高表达和PD-L1≥1%人群中ORR分别为66.7%和57.1%，与既往临床研究的历史数据相比（KEYNOTE-024研究在PD-L1高表达人群中帕博利珠单抗的ORR为44.8%^[5]，KEYNOTE-042研究在PD-L1≥1%人群中帕博利珠单抗的ORR为27.3%^[6]），索凡替尼联合特瑞普利单抗具有良好的缓解率，但仍需要随机对照III期研究来验证该联合治疗的生存获益。

目前针对口服多靶点抗血管TKI类药物联合免疫治疗一线用于晚期NSCLC患者是临床研究的热点，在LEAP-007这项III期研究中，帕博利珠单抗联合仑伐替尼一线治疗PD-L1阳性患者的中位OS为14.1个月，没能超过帕博利珠单抗的中位OS（16.4个月）^[7]。我国自主研发的小分子抗血管TKI药物也进行了联合治疗的探索，安罗替尼联合信迪利单抗、法米替尼联合卡瑞利珠单抗一线治疗NSCLC的两项II期研究^[8-9]展现了较好的初步疗效和耐受性。索凡替尼作为中国自主原研的小分子靶向创新药物，其同时具备抑制肿瘤血管生成和调节肿瘤免疫系统的双重机制，在与抗PD-1/PD-L1类药物的联合治疗研究中显示出了一定的协同抗肿瘤活性^[2,4]，为其在NSCLC领域的探索提供参考，具体有待后续III期的随机对照研究数据的发布。