强直性肌营养不良（myotonic dystrophy，DM）是以肌强直现象（主动或被动肌肉收缩后无法及时放松）和肌肉进行性无力萎缩为主要特点的进行性肌营养不良类型。除肌肉受累外，强直性肌营养不良累及全身多个器官系统，包括眼、心脏、内分泌系统和中枢神经系统。强直性肌营养不良分为1型和2 型，1型（DM1）由 DMPK 基因 3’端非编码区 CTG 三核苷酸重复序列异常增多所致，2型（DM2）由ZNF9（CNBP）基因1号内含子 CCTG 四核苷酸重复序列异常增多所致。1 型较为常见，2 型相对少见且病情较轻，患者间差异较小。

强直性肌营养不良 1 型、2型的异常增多重复序列均位于非编码区。目前认为发病机制为异常 RNA 毒性理论。当重复序列异常增多后，在基因转录为RNA后，不再进一步翻译为蛋白质，而是形成发卡结构留存在细胞核内。这些异常RNA占据了与剪切密切相关的重要 RNA 结合蛋白家族Muscleblind-lik（e MBNL）和CUG-BP and ETR-3-like-factors（CELF），使其不能行使正常功能，从而引起多种下游蛋白剪切异常、功能受损，最终造成多系统受累表现。

强直性肌营养不良是成年起病的最常见肌营养不良类型。估计患病率约为1/8000。DM1较DM2 多见，但也有部分国家流行病学调查显示DM2 患者与DM1患者相当，甚至更多。

强直性肌营养不良因 RNA 毒性作用导致多系统受累，主要临床表现如下：

1.肌肉　四肢远端起始并逐渐向近端进展的无力萎缩，影响手部精细动作，造成垂足。面肌亦可受累。同时有明显肌强直现象，累及肢体肌、咽喉肌等。查体可发现大力握拳后手指不能立即展开，用力闭目后不能立即睁开。叩击手部大鱼际肌、舌肌等，可引出肌强直，称为叩击性肌强直或“肌球”现象。肌强直存在“热身”现象，反复活动后，肌强直减轻。下肢肌痛和全身疲乏感也是常见临床表现。

2.心脏　心脏传导系统常有受累，出现不同程度的房室传导阻滞和室内传导异常。严重时可造成猝死。确诊患者需定期监测心电图，必要时植入起搏器。

3.中枢神经系统　睡眠增多、阻塞性睡眠呼吸暂停等睡眠障碍多见。可伴有认知及情绪障碍。头MRI 可见弥漫性脑白质病变及皮层萎缩。

4.眼　随着年龄增长，几乎所有患者均会出现白内障。常在30～40 岁影响视力。

5.内分泌系统　可出现多种内分泌疾病，包括糖尿病、甲状腺功能异常、钙磷代谢异常、性激素异常、睾丸萎缩（造成不育）等。

此外，还可有额秃、胃肠道动力不足、限制性通气障碍等。

DM1 型随着 CTG 重复数增多，病情逐渐加重。一般从轻到重分为轻型、经典成人型、儿童型、先天型。在同一家族中常呈现“遗传早现”，即子代发病更早、症状更重。

DM2 临床表现与 DM1 类似，通常程度较轻，婴幼儿起病或重症患者罕见，无“遗传早现”。颈肌和肢体近端肌肉受累更早、更明显。

1.肌电图　针极肌电图可见肌强直放电，同时合并肌源性损害电生理表现，对诊断具有重要意义。

2.血清肌酶谱检测　肌酸激酶（CK）可正常或轻度升高，可达正常上限的3～4倍。

3.肌肉活检　病程不同时期的肌肉病理改变有很大差异，早期可仅见肌纤维大小不等。典型的肌肉病理改变包括中央核明显增多、大量肌纤维含有肌浆块、Ⅰ型纤维优势及萎缩。目前根据临床特点、肌肉电生理改变和基因检测基本可以明确诊断，肌肉活检并非必要。

4.心电图或Holter　疑诊患者需行心电检测，明确有无房室传导阻滞或其他类型传导异常。确诊后也需定期随诊心电图，如出现逐渐进展的心律失常，如Ⅲ度房室传导阻滞，需考虑起搏器植入。

5.眼科检查　通过眼科裂隙灯等检查，明确有无白内障，并予针对性治疗。

6.内分泌检测　对血糖、甲功、钙磷代谢、性激素等方面做全面评估，明确有无内分泌异常，并予相应随诊治疗。

7.其他方面　如有认知、情绪、睡眠等方面问题，应行头MR、睡眠监测、认知及情绪量表评估等，并予对症处理。

8.基因检测　根据临床特点判断分型，然后分别对致病基因DMPK、ZNF9进行检测。因重复数可能高达数千，对重复序列的检测一般采用特殊的TP-PCR方法，重复数特别大时，可采用 Southern blot 法检测。

强直性肌营养不良的诊断依靠病史（常染色体显性遗传家族史、“遗传早现”现象和肌强直现象）、特征性体征（远端或轴位为主肌肉无力萎缩、肌病面容、肌球现象、额秃等）、肌电图、心电图、眼科、内分泌检查发现多系统损害，最终通过基因检测确诊。

强直性肌营养不良主要需要与其他强直性肌病或遗传性肌病相鉴别。

1.先天性肌强直（myotonia congenita）　患者通常儿童早期起病，有明显肌强直现象，常有肌肉肥大，呈运动员体型，强直症状经反复运动热身后减轻。病程更为良性，不伴进行性肌肉无力和肌萎缩。肌电图检查可见肌强直放电，但无肌源性损害。为 CLCN1 基因缺陷所致。

2.先天性副肌强直（paramyotonia congenita）　患者亦有肌强直现象，肌电图可见肌强直放电，但一般无肌源性损害。症状以面肌、颈肌和上肢肌肉受累为主，在活动和反复动作后加重（无“热身”现象），遇冷时强直现象亦明显加重。运动员体型一般不明显。患者常有发作性无力，持续数分钟至数小时。为SCN4A基因缺陷所致。

3.远端型肌病GNE　包涵体肌病、Miyoshi肌病等远端型肌病肌肉无力萎缩特点与 DM1 相似，但前两者没有典型肌强直现象，肌电图也没有典型肌强直放电以及缺少强直性肌营养不良多系统受累特点可资鉴别。

4.先天性肌病　先天性DM1患者病情严重，出生即表现为“松软儿”和呼吸困难，需与良性先天性肌病、先天性肌营养不良、普拉德-威利综合征等鉴别。

强直性肌营养不良是多系统受累疾病，随诊治疗需要多学科协作完成。治疗主要包括以下方面：

1.神经科治疗　如肌强直明显影响生活时，可应用美西律等药物减少肌强直现象。患者肌痛问题也与肌强直有关，应用美西律后还可加用非甾体抗炎药（NSAIDs）对症治疗。对于肌肉无力萎缩，应在康复医师指导下要保持适量康复训练，必要时采用支具辅助运动和矫形支具。对于睡眠障碍、认知与情绪障碍，可考虑对症药物治疗。

2.心脏科治疗　密切监测心脏传导阻滞情况，符合指征后应行心脏起搏器植入。

3.眼科治疗　根据白内障发展情况，予手术治疗。

4.内分泌科治疗　针对糖尿病、甲状腺功能异常、性激素异常和钙磷代谢疾病给予相应药物治疗。

图 78-1 强直性肌营养不良诊疗流程

参考文献（略）

来源：国家卫生健康委员会《罕见病诊疗指南（2019年版）》

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