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研究名称：血浆蛋白质组学揭示大脑衰老的生物标志物及动态变化
发表期刊：《自然・衰老》（Nature Aging，影响因子：19）
通讯作者：郁金泰，程炜，许予明
第一作者：柳伟仕
主要作者单位：复旦大学附属华山医院，复旦大学类脑智能科学与技术研究院
本研究发现大脑衰老的关键生物标志物及其动态演变轨迹，对于理解大脑衰老机制，实现神经退行性疾病的早期诊断和干预具有重要意义，并为脑健康老化提供了新思路。
研究团队基于10949名健康受试者的1705个多模态磁共振脑影像表型，包括结构磁共振、功能磁共振、磁敏感和弥散张量成像等数据进行建模，利用机器学习算法建立量化大脑衰老进程的衰老时钟模型。进一步将大脑衰老时钟模型与大规模血浆蛋白质组学（2920种蛋白）进行关联分析，发现BCAN，GDF15等13个与大脑衰老关联的蛋白质，并在随访数据中证实了结果的鲁棒性。此外，研究团队进一步通过生信分析发现这些蛋白在应激、组织稳态和神经再生的通路中富集，并在脑组织不同细胞类型中存在特异的表达模式。
研究团队进一步探讨了这些大脑衰老时钟相关蛋白对大脑相关表型的影像。通过血浆蛋白质水平与脑结构的相关性分析，发现BCAN和KLK6与额叶、颞叶、海马等多个皮层和皮层下结构存在显著关联，而GFAP主要与白质高信号体积及白质纤维束结构相关。通过生存分析，发现这些血浆蛋白质与未来新发全因痴呆、阿尔茨海默病、血管性痴呆、脑卒中、抑郁等脑疾病的风险存在显著关联，其中BCAN浓度每增加1个标准差，全因痴呆风险降低39%，阿尔茨海默病风险降低38%，脑卒中风险降低29%。
为进一步刻画大脑衰老的动态变化过程，研究团队还绘制了大脑衰老时钟关联蛋白随大脑衰老的变化轨迹，并通过聚类算法识别出这些蛋白呈现六类不同的演变模式，并且近1/3的蛋白质在脑衰老过程中呈现非线性的变化模式，其水平在脑衰老早期即出现显著改变，并代表细胞外基质组成、失巢凋亡、细胞-细胞黏附等生物学功能。为进一步刻画大脑衰老的动态变化过程，研究团队还绘制了大脑衰老时钟关联蛋白随大脑衰老的变化轨迹，并通过聚类算法识别出这些蛋白呈现六类不同的演变模式，并且近1/3的蛋白质在脑衰老过程中呈现非线性的变化模式，其水平在脑衰老早期即出现显著改变，并代表细胞外基质组成、失巢凋亡、细胞-细胞黏附等生物学功能。
既往针对衰老的研究往往基于受试者的实际年龄，然而，这种方法无法全面反映大脑的生物学衰老状态。本研究采用数据驱动的方式，结合多模态脑影像数据和人工智能算法，成功构建了大脑衰老时钟模型，相比传统的实际年龄，这一时钟能够更准确地反映大脑的生物学衰老过程。此外，我们还将血浆蛋白质组学数据与脑影像数据结合，数据驱动挖掘出一系列与大脑衰老密切相关的关键生物标志物。
大脑衰老是复杂的非线性变化过程，在特定年龄阶段会出现显著的“断崖式衰老”现象。我们研究发现脑龄57岁、70岁和78岁是大脑功能急剧下降的关键节点，而特定蛋白质的急剧变化可能是脑功能快速退化的关键驱动因素。这一发现为理解脑衰老的分子机制提供了重要的科学依据，也为脑衰老相关疾病提供了新的生物标志物和潜在治疗靶点，不仅有助于实现神经退行性疾病的早期诊断与精准干预，还为制定改善群体脑健康的策略和推动公共卫生干预提供了重要参考。
尽管脑衰老是一个复杂且无法避免的生物学过程，但这项研究有望帮助我们更好地监测和预防脑衰老，从而改善生活质量。未来，通过简单的外周血检测，我们或许能够预测“脑年龄”。通过分析血液中的特定标志物，我们可以估算大脑的实际年龄，这些标志物的变化不仅能反映大脑健康状况，还能发现脑衰老的早期信号。借助这一方法，我们能够及时捕捉大脑问题的早期迹象，甚至在症状出现之前采取干预措施。通过制定个性化的预防和干预计划，可有效延缓脑衰老。例如，保持规律运动、均衡饮食、优质睡眠以及良好的压力管理，都有助于促进大脑更健康地衰老。这些个性化策略不仅能降低认知能力下降的风险，还能显著提升整体生活质量。总之，随着科技的发展，未来我们有望通过更简单、有效的方式监测大脑健康，并通过量身定制的预防和干预措施，实现健康脑衰老，进一步提升老年生活质量。
柳伟仕
华山医院神经病学专业2025届博士毕业生
研究领域为认知障碍及神经退行性疾病的标志物及发病机制研究。近5年以第一（含共同第一）作者在Nature Aging、Aging Cell等期刊发表SCI论文12篇，获得中国博士后基金面上项目资助。
国家高层次人才入选者，教授、主任医师、博士生导师、复旦大学附属华山医院神经内科副主任、复旦大学类脑研究院双聘教授、国家神经疾病医学中心（华山）认知障碍中心带头人、上海市优秀学术带头人。
研究领域为阿尔茨海默病的防诊治研究，主持科技部脑科学与类脑研究重大项目、教育部中央高校科技领军人才团队项目、国自然面上及重大计划，以通讯作者（含共同）身份在相关领域期刊发表论著60余篇,包括Cell、Science、Lancet Neurology、Nature Metabolism、Nature Human Behaviour、Nature Aging等。研究成果被N Engl J Med “Journal Watch”、 BMJ选为重要医学进展或研究亮点。连续多年入选全球高被引科学家，荣获中华医学青年科技奖、树兰医学青年奖、省自然科学一等奖。
复旦大学神经退行性疾病精准诊治产教研协同育人创新团队，依托复旦大学附属华山医院神经内科顶尖临床平台，整合复旦大学脑科学转化研究院、类脑研究院等多学科优势资源组建而成，是一支多交叉、高水平的融合创新团队。团队由郁金泰教授担任带头人，程炜教授、袁鹏教授、崔梅教授等为骨干成员，现有核心成员30余人，专业覆盖临床神经病学、神经病理学、生物医学工程、人工智能等多个领域。团队聚焦阿尔茨海默病等重大神经退行性疾病，围绕精准诊治与转化开展系统性研究，先后承担国家重点研发计划、国家自然科学基金重点项目等多项国家级课题。团队以 “临床—基础—AI” 深度交叉为鲜明特色，运用人工智能构建疾病早期预警模型，开展原创性靶点研发，着力推动神经退行性疾病诊疗向 “早发现、精诊断、准干预” 的精准医学模式升级。
每一项临床研究都倾注着研究团队的心血结晶。学习过后，您是否有所收获？或有疑问想与主创团队分享？请在评论区留言，期待与您交流！
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