2021年6月7日，美国食品和药物管理局（FDA）不顾专家小组的强烈反对，批准了百健 (Biogen) β淀粉样蛋白抗体Aduhelm（aducanumab）药物的上市许可。Aduhelm是自2003年以来，美国FDA批准的首个治疗阿尔茨海默氏病（AD）的新药。

根据加速批准条款，FDA已要求百健开展一项新的随机对照临床试验，以验证该药物的临床疗效。如果试验未能证实临床疗效，FDA可能会启动程序撤销对该药物的批准。

阿尔茨海默病(AD)是最常见的，不可逆和进行性形式的痴呆症。《世界阿尔茨海默病2018年报告》显示，每3秒钟，全球就有1名痴呆病患者产生。

目前，全球至少有5000万痴呆患者，预计到2050年，将达1.52亿，其中约60%~70%为阿尔茨海默病(AD)患者。在中国，目前约有1000万AD患者，预计到2050年，我国AD患者将超过4000万。

然而，阿尔茨海默病一直是药物研发的重灾区，多数在研药物都在后期临床试验中“折戟沉沙”。那么，百健开发的β淀粉样蛋白抗体Aduhelm（aducanumab）又是凭借什么一鸣惊人的呢？

目前β-淀粉样蛋白(Aβ)肽的神经毒性聚集是AD患者的一个重要标志；淀粉样斑块和神经原纤维（tau）缠结，导致神经元及其联系的丧失从而影响一个人的记忆和思考能力。

Aduhelm是一种具有高亲和力，并且靶向- Aβ构象表位的全人IgG1单克隆抗体，它能够靶向AD患者大脑中的淀粉样蛋白沉积，然后激活免疫系统，将大脑中的沉积蛋白清除。Aduhelm是第一个也是唯一一个针对阿尔茨海默病潜在病理生理学的治疗方法，即以大脑中淀粉样蛋白斑块作为药物靶向的标志物。

那么Aduhelm真的就是怀揣金手指，身披主角光环一路高歌的“别人家的孩子”吗？其实并非如此，Aduhelm的上市之路可谓一波三折，其两项关键性临床试验曾遭质疑，β-淀粉样蛋白抗体机制也饱受争议。

2019 年3月一家独立的数据检测委员会在全面评估实验数据后认为，这款药物对阿尔茨海默病引起的认知功能损伤没有改善作用，很可能无法达到主要疗效终点。因此宣布终止 aducanumab 代号为 ENGAGE 和 EMERGE 的两项全球Ⅲ期临床试验。

尽管百健在宣布终止临床试验后，又对更多患者的数据集进行了分析，并且宣称：在代号为EMERGE的临床试验中，接受高剂量Aduhelm(10 mg/kg)治疗的AD患者的认知能力显著改善。这依然无法消除人们的质疑。

不仅如此，在评估Aduhelm有效性的临床研究中，伴随着增加用药剂量和延长作用时间，结果显示一组试验组确实出现了β蛋白斑块的减少情况，然而另一组β蛋白斑块并没有减少。这也是引起该药存有争议的原因。甚至有医生说即使批准上市，也不会给患者使用。

其次，靶向 Aβ是否有效，也饱受争议。

由于阿尔茨海默病的发病原因和机制至今尚未明确，目前药物研发都是基于各种假说理论，包括大脑β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积、神经纤维缠结、神经炎症、颅脑外伤等等。百健的Aduhelm就是基于β-淀粉样蛋白假说而开发研制的一种单克隆抗体药物。

那么是否解决了β-淀粉样蛋白的沉积就能治愈阿尔茨海默病呢？

基于患者脑部β-淀粉样蛋白沉积的现象，研究者展开了大量研究，试图寻找治疗阿尔茨海默病的特效药物。然而，这些研究疗法虽然能够成功降低Aβ水平或者消除大脑中β-淀粉样蛋白的沉积，但是对患者的认知能力的衰退却没有帮助，让β-淀粉样蛋白假说备受质疑。

Aduhelm经临床研究显示可以选择性结合β-淀粉样蛋白，从而清除阿尔茨海默病患者大脑中的β-淀粉样蛋白堆积。但清除β-淀粉样蛋白是否可以带来更佳临床结果，还有待更进一步的考证。

尽管质疑声不断，尽管机制尚未完善，不得不说Aduhelm依然给无数患者带来了希望。期待Aduhelm之后的表现。

来源：梅斯医学