肺癌是全球死亡率最高的恶性肿瘤，其中，间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因融合阳性在非小细胞肺癌（NSCLC）中约占5%~7%。由于患者在接受ALK抑制剂治疗后有效率较高，疗效持续时间长，ALK基因融合一直被称为“钻石突变”，ALK抑制剂也如雨后春笋般涌现。

于ALK-TKIs疗效突出，患者用药时间长，因此在长期的用药过程中，药物的安全性监测十分重要。

不同的ALK-TKIs不良反应存在差异：一代克唑替尼的常见不良反应有视觉障碍、胃肠道症状（恶心、腹泻等）和肝功能异常（转氨酶升高、碱性磷酸酶升高）等；二代ALK-TKIs中，塞瑞替尼的不良反应谱中最为突出的是消化道症状，阿来替尼发生高胆红素血症的几率较高，而布格替尼则需注意肺间质性疾病；三代ALK-TKI洛拉替尼的不良反应与传统的一二代药物又有所不同，常见的不良反应包括高胆固醇血症和高甘油三酯血症，此外还需注意中枢神经系统的不良反应，但临床观察显示，多数不良反应为1-2级，经过剂量调整或者对症治疗即可管理。

ALK-TKIs不良反应谱的差异对医生提出了更高的要求，临床中需要熟知不同药物的不良反应，同时还需要认识到不良反应的个体化差异，在临床中应进行个体化的用药管理。为了提升洛拉替尼治疗的安全性，使更多患者可以更好获益，国内多位知名专家制定了《洛拉替尼特殊不良反应管理中国专家共识》，帮助医生更好地应对洛拉替尼较为独特的不良反应，保障患者用药安全，为患者带来更多获益。

令人欣喜的是，洛拉替尼已成功纳入国家医保目录，并于3月1日正式执行，无疑为ALK阳性NSCLC患者带来更多的治疗选择和更大的生存希望。

洛拉替尼进入国家医保目录将为ALK阳性NSCLC患者的治疗带来多方面获益：从药物经济学角度而言，国谈降价加上医保支付，使得患者需要支付的费用相对以前大幅降低，药物可及性显著提升；随着药物可及性的提升，为更多患者带来治疗机会，洛拉替尼一线疗效获益能够惠及更广大患者，延长患者生存；此外，对于既往经治患者，更早使用洛拉替尼治疗，能为患者带来更大获益。

洛拉替尼兼具出色疗效与安全性，显著延长ALK阳性NSCLC患者生存时间，改善患者生活质量。相信洛拉替尼进入医保目录，能够为中国ALK阳性NSCLC治疗带来长生存曙光。

目前，从治疗经验来看，我们认为需要考虑全程治疗，也就是说我们不单要考虑一线治疗，同时还要考虑二线治疗、后线治疗等等。在这里，我也想跟大家分享一下我们各位同道所共同总结的治疗经验，我们认为ALK阳性非小细胞肺癌患者ALK抑制剂的选择通常从以下几个方面去考虑。

第一，客观有效率（ORR），这当然是我们要重点考虑的，用药之后肿瘤退缩的情况是我们关注的首要因素。

第二，我们需要考虑无进展生存（PFS）期，也就是患者服药后肿瘤缓解的时间。据我们了解，一代药物的PFS期为10个月左右，二代药物目前的PFS期大多可以达到两年以上，这也是我们当下把二代药物作为首选的最重要的因素。

第三，我们要考虑药物的入脑情况。因为很多患者的PFS期延长与其中枢神经系统的疾病控制有很大关联：通常情况下，中枢神经系统的控制越好，患者的PFS期就越长。所以，药物的入脑情况与患者的PFS期相关。

第四，我们需要考虑的是药物的安全性。如果药物的安全性很差，患者的治疗体验也会非常差。正如刚才所讲，如果患者服用二代药物作为一线治疗，通常需要服药2年以上，所以药物安全性不能控制的话，患者的耐受性就比较差。

最后一个方面是可及性，简而言之就是价钱。众所周知，药物有没有进医保，是长期服药患者面临的一个重大问题。如果药物不能进入医保，患者又需要长期服药，这个治疗选择肯定是较差的。所以从这个角度考虑，我们目前仍然把二代药物作为首选。

在中国，我们通常把二代药物中的阿来替尼和恩沙替尼作为优选推荐，并根据患者的耐药情况进行下一步治疗选择。患者耐药以后的二线治疗，我们现在强调要做精准的基因分型，并根据基因分型来考虑不同位点的靶向药物治疗。

伊鲁阿克（WX-0593）是一种ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKI），在Ⅱ期临床研究中对克唑替尼治疗后进展的晚期ALK+非小细胞肺癌（NSCLC）患者显示出临床活性。这项Ⅲ期研究（NCT04632758）是一项开放标签、随机、多中心研究，旨在探讨伊鲁阿克对既往未经ALK TKI治疗的局部晚期或转移性ALK+ NSCLC患者的疗效是否优于克唑替尼。

按照既往化疗疗程、基线中枢神经系统（CNS）转移灶和既往中枢神经系统转移灶放疗情况进行分层，将ALK+、IIIB/IV期NSCLC患者随机（1：1）分为口服伊鲁阿克180 mg QD（含7天导入期为60 mg QD）或克唑替尼250 mg BID组。主要终点是无进展生存（PFS）期，由独立审查委员会（IRC）根据实体瘤反应评估标准（RECIST）1.1版进行评估。次要终点包括研究者（INV）的PFS期、客观缓解率（ORR）、反应时间（TTR）、反应持续时间（DoR）、颅内ORR（iORR）、IRC和INV的中枢神经系统进展时间、总生存（OS）期和安全性。在192例预期PFS事件中，有145例（76%）发生了这一计划中的IA结果。

2019年9月4日至2020年12月2日，292例患者接受了随机治疗（伊鲁阿克/克唑替尼，n=143/149）。61例患者（20.9%）曾接受过化疗（伊鲁阿克/克唑替尼，20.3%/21.5%）。IA结果数据截止日期为2022年11月13日，伊鲁阿克的IRC中位PFS随访时间为23.98个月，克唑替尼为24.54个月。按IRC计算的中位PFS期为：伊鲁阿克27.70个月，克唑替尼14.62个月[HR，0.344（98.02%CI，0.226~0.523）；分层单侧对数秩P<0.0001]。其他疗效结果见表1。伊鲁阿克和克唑替尼的3/4级不良事件（AE）发生率分别为58.7%和55.0%。伊鲁阿克最常见的3/4级不良反应是高血压。

与克唑替尼组相比，伊鲁阿克组患者的PFS明显改善，ORR和iORR更高。伊鲁阿克可能是晚期ALK+且未经ALK TKI治疗的NSCLC患者的一种新治疗选择。

在ALK阳性NSCLC诊疗领域，以下4个方面亟需进一步探索：

第一、阿来替尼中位PFS长达41.6个月， ALK阳性晚期NSCLC正步入“慢病化”管理时代，ALK-TKIs长期用药已成为现实，用药安全性管理受到广泛关注。当前，有关ALK-TKIs不良反应管理的专家共识正在紧锣密鼓地筹备中，有望解答这一问题。

第二、ALK阳性晚期NSCLC患者的全程化管理越来越受到临床关注。各代ALK-TKIs该如何“排兵布阵”、一线ALK-TKIs耐药后如何选择序贯治疗药物、及特殊人群的最优治疗方案该如何制定等临床问题均需进一步探索。

第三、阿来替尼等在晚期ALK阳性患者中疗效显著的ALK-TKIs，能否用于分期更早的ALK阳性NSCLC患者，进一步向前拓宽获益人群，使更多的肺癌患者能够从中获益，是临床上非常希望得到解答的一个问题。相关的研究正在进行中，期待后续结果能为临床实践提供指导。

第四、ALK阳性NSCLC 患者OS仍有较大的提升空间。未来，希望在各界人士的共同努力下，ALK-TKIs能够得到进一步优化，为ALK阳性NSCLC患者带来更长的生存时间。

目前在ALK 阳性NSCLC领域，我们面临着很多挑战。这些挑战如何解决，最重要的一点是大家要团结起来开展临床研究。而如何去更好地开展临床研究，也是我们目前在ALK抑制剂治疗的过程中面临的一个非常难的问题。因为目前的ALK抑制剂选择比较多，所以很多患者在临床试验招募过程中存在一定的困难。那么，从这个意义上讲，我们广大同道要团结一致、共同一心，因为我们现在开展的临床试验都是为了将来能更好地治疗患者。虽然目前ALK抑制剂的疗效已经获得了比较好的结果，但是如何能够让它在好的基础上进一步提高，也是我们面临的一个很大的困难。

（本文由袁伟、杜强审校）

主治医师，硕士研究生

中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会第二届胃肠间质瘤协作组候补委员

主持复旦大学附属中山医院青年基金1项，参与上海市科委课题2项、复旦大学附属中山医院临床专项基金2项

以第一作者发表GIST中文核心期刊论文2篇，发表SCI论文7篇

以副主译参与GIST专著翻译一部

中国医学科学院肿瘤医院病理科主治医师

 学历硕士，毕业于北京大学医学部病理学系

 从事临床病理诊断工作十余年