2020年3月9日，由国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院李晔雄教授、中国人民解放军总医院第五医学中心苏航教授为通讯作者，由国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院陈偲晔博士为第一作者，杨勇、亓姝楠副教授为共同第一作者，22家研究中心支持的研究成果“Validation of nomogram-revised risk index and comparison with other models for extranodal nasal-type NK/T-cell lymphoma in the modern chemotherapy era: indication for prognostication and clinical decision-making” 在线发表在血液学和肿瘤学顶级期刊《白血病》（Leukemia）杂志上（点击文文末下载pdf全文）。 

文章在线发表

研究背景

结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤（ENKTCL）是外周T细胞淋巴瘤的一种亚型，好发于东亚和南美，约占该地区非霍奇金淋巴瘤的10%~30%，欧洲及北美罕见。ENKTCL的临床特征和预后不同，是一类异质性疾病。多数ENKTCL为I～II期（70%~90%），肿瘤常局限于鼻腔或直接侵犯邻近结构或组织，少数为Ⅲ～Ⅳ期（10%~30%），远处淋巴结受累或结外器官转移少见。近十余年，根治性放疗（剂量≥50 Gy）、现代放疗技术（3DCRT/IMRT）以及非蒽环类化疗药物的广泛应用改善了ENKTCL的预后，成为目前推荐的治疗方案。现今，ENKTCL的治疗仍取决于Ann Arbor分期系统。有效的预后模型不仅可以准确地预测患者的预后，而且可以细化风险分层、指导治疗决策，从而改善患者的预后。目前，多个模型在ENKTCL患者中得到验证，例如国际预后指数（IPI）、韩国预后指数（KPI）和NK淋巴瘤预后指数（PINK），但这些模型未能在不同人群中得到准确的风险划分，或未能在早期患者中区分出高危人群。

2015年李晔雄教授团队基于1383例结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤（ENKTCL）首创Nomogram预后模型，成果于2015年在Leukemia杂志上发表。该模型在大多数接受蒽环类化疗药物的患者中得到有效验证。而在ENKTCL非蒽环类化疗时代，现有模型需要全面评估以证明其有效性和普遍适用性。因此，本研究旨在提出易于临床应用的Nomogram改进版风险指数（Nomogram-revised risk index, NRI），在目前ENKTCL推荐的治疗模式下，验证NRI的风险分层能力，同时与其他广泛应用于ENKTCL的预后模型和分期系统进行比较。

研究方法和结果

 NRI的提出

CLOG数据库收录了全国及北美共22个研究中心的高质量诊疗数据，经过数次更新，形成了目前国际上最大规模的ENKTCL数据库，含纳3097例患者。本研究以Nomogram研究中的1383例患者作为建模队列，以2008年至2016年非蒽环类化疗或单纯放疗为一线治疗的1582例患者作为验证队列。NRI模型将Nomogram转化为简单评分制，包括5个因素：年龄、Ann Arbor分期、ECOG评分、乳酸脱氢酶（LDH）和原发肿瘤侵犯（PTI）。PTI定义为原发肿瘤从原发部位侵犯邻近的结构或组织，或同时累及连续多个部位（尤其见于上呼吸消化道病变）。在下表总结了NRI与IPI、KPI、PINK纳入因素和风险分组的比较。

#高危组在早期患者中定义为NRI≥3

NRI的验证和模型间比较

验证队列中存活患者的中位随访时间为37个月，5年总生存（OS）率和无进展生存（PFS）率分别为70.2％和60.9％。Ann Arbor Ⅰ～Ⅳ期患者的5年OS率分别为78.9%、67.8%、53.3%和29.7%。NRI定义的低危、中低危、中高危、高危和很高危组的5年OS分别为85.4％、78.7％、68.4％、52.5％和33.2％。早期患者中NRI低危、中低危、中高危和高危组的5年OS率分别为85.4%、78.7%、69.5%和56.3%。利用NRI根据建模队列患者的实际OS来预测验证队列患者的OS，获得了与验证队列患者实际OS相一致的结果。与Ann Arbor分期、IPI、KPI、PINK相比，NRI在验证队列中预测OS的准确性更高。NRI具有较高的时间依赖曲线下面积（tAUC）和Harrell C指数，以及较低的预测误差。决策曲线分析证实NRI在较大的阈值概率范围内具有最高的净获益。本研究在早期患者的分析中获得了与全组患者一致的结果。研究证实，NRI相较于Ann Arbor分期、IPI、KPI和PINK，具有更高的风险分层能力、预后判断准确性以及指导临床决策的价值。

既往本课题组有三项研究采用了NRI进行风险分层。吴涛等研究显示，早期患者中NRI低危、中低危、中高危和高危组的5年PFS分别为80.7%、63.0%、55.3%和50.3%。刘欣等研究采用条件生存（conditional survival）和年风险率（annual hazard rates）来实时评估不同时间点患者生存和风险变化，基于NRI预后模型分析显示，不同风险组患者呈现不同的风险规律。陈波等研究分析了大于60岁的早期ENKTCL老年患者的预后，低危（无危险因素）和高危（≥1个危险因素）患者的5年OS率分别为80.0%和47.9%。上述研究结果均证实NRI是ENKTCL可靠有效的风险分层预后模型。 

研究的启示和临床意义

风险分层对肿瘤的预后预测和决策制定至关重要，有效的风险分层预后模型取决于对疾病的认识、疾病特征的把握以及患者一般情况等多方面因素的评估。而模型的优劣则有赖于模型验证统计学方法的客观评价，NRI无论在模型区分度和准确性，还是临床决策效能方面，均具有出色的表现。

NRI包括了反映肿瘤负荷（分期、LDH、PTI）、侵袭潜能（分期、PTI）和患者耐受力（年龄、ECOG评分）的临床因素。由于ENKTCL的早期患者占绝大多数，与其他模型和Ann Arbor分期不同，NRI将PTI这一反映局部肿瘤负荷和侵袭能力的指标纳入在内，有效地甄别出早期（特别是Ⅰ期）患者中的高危人群。而Ⅱ期或区域淋巴结受累是NRI和KPI中另一个针对早期患者的重要风险分层因素，这一因素被IPI和PINK忽略。相较于NRI，其他模型风险分层能力下降的部分原因可以归结为对预后良好的早期患者缺乏可靠的分层因素（IPI和PINK），以及各因素间存在重叠现象，如区域淋巴结受累和II期（KPI）、远处淋巴结受累和III/IV期（PINK）。

早期和晚期ENKTCL的治疗策略明显不同，放疗是治疗局部疾病的主要手段，而提高晚期或弥漫性疾病患者的生存则需依靠系统性治疗。根据NRI划分风险组，早期患者5年OS率从56.3％至85.4％不等，强调了早期ENKTCL的异质性，表明早期患者的一线治疗模式和强度存在差异。这意味着NRI对于早期ENKTCL前瞻性临床研究设计、指导基于风险分层的治疗策略具有独特优势和重要价值。 

同期进展回顾

近日，中山大学肿瘤防治中心林桐榆教授团队在（Leukemia）中发表题为“A proposal for a new staging system for extranodal natural killer T-cell lymphoma: a multicenter study from China and Asia Lymphoma Study Group”的文章，提出了ENKTCL的全新分期系统（CA）。具体为：I期，病变局限在鼻腔或鼻咽，无局部侵犯和淋巴结受累；II期，非鼻型病变，或病变局限在鼻腔或鼻咽，但伴有局部侵犯而无淋巴结受累；III期，病变伴有局部淋巴结受累；IV期，非局部淋巴结受累，或者受累淋巴结位于膈肌两侧，或广泛播散性病变。CA将局部侵犯纳入分期系统，与NRI的PTI这一因素有异曲同工之妙，同样反映了局部病变的高侵袭性。

与此同时，上海交通大学医学院附属瑞金医院赵维莅教授团队提出了ENKTCL基于表达谱特征及基因学改变的三种不同分子亚型，成果发表在《肿瘤细胞》（Cancer Cell）上（“Genomic and Transcriptomic Characterization of Natural Killer T Cell Lymphoma”）。

目前，临床因素与分子病理、基因学以及影像组学相结合成为改善预后模型的发展方向，我们期待未来更多可靠因素的加入以提高预后模型的预测能力和临床应用价值。

作者 | 李晔雄 陈偲晔（国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院）
编辑 | 郝冉（中国医学论坛报）