在我国临床实践中，大多数肝细胞癌（HCC）患者诊断时已经达到晚期，无法进行有效的手术治疗或局部治疗。同时，针对晚期HCC的药物治疗选择也十分有限。免疫时代的到来颠覆了多种肿瘤的治疗现状，这场前所未有的变革是否也能席卷HCC领域？随着我国恒瑞医药自主研发的人源化PD-1单克隆抗体卡瑞利珠单抗的获批上市，一系列肝癌治疗研究也在风风火火地铺开。

2019年ASCO上公布了一项由中国专家秦叔逵教授作为主要研究者（PI）牵头开展的卡瑞利珠单抗（Camrelizumab）联合FOLFOX4或GEMOX系统化疗作为一线方案治疗晚期肝细胞癌（HCC）或胆管癌（BTC）的多中心II期研究结果（摘要号4074），引起广泛关注和热议。

在2019年CSCO年会期间，两位该研究的参与者接受了我们的访问：复旦大学附属肿瘤医院孟志强教授和浙江大学附属第一医院方维佳。让我们一起聆听他们的研究体会。

研究概况

研究设计

该项研究为一项正在进行的前瞻性、单臂、两组、多中心的II期临床试验。纳入未接受过系统治疗的晚期HCC和BTC患者，给予卡瑞利珠单抗（3 mg/kg，静滴），联合经典的FOLFOX4方案（氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂）或GEMOX方案（吉他西滨+奥沙利铂）治疗。主要研究终点为客观缓解率（ORR），次要终点包括疾病控制率（DCR)、无进展生存时间（PFS)、总生存期(OS)以及安全性等。

研究结果

从2017年4月27日至2018年10月31日，共纳入了34例HCC（27例，79.4%HBV阳性）和47例BTC（17例，36.2%HBV阳性）患者。

结果显示，在34例可评估的HCC患者中，确认的ORR为26.5%，DCR高达79.4%；中位PFS为5.5个月，中位应答持续时间（mDoR）尚未达到。另外，32例可评估的BTC患者中，中位治疗时间为2.9个月，确认的ORR为9.4%，而DCR高达90.6%。mDoR为5.3个月，中位PFS尚未达到。而HCC和BTC患者的中位总生存期（OS）均尚未达到。

安全性方面，3级及以上治疗相关不良事件（TRAE）在HCC组发生率为85.3%，BTC组的发生率为57.4%。最常见的为中性粒细胞计数减少、白细胞减少、血小板减少和过敏，多位1-2级，可控可耐受。因此表明，卡瑞利珠单抗联合FOLFOX4或GEMOX 化疗的耐受性好，可能成为晚期HCC和BTC有前景的治疗方案。

研究者说

孟志强 教授

肝癌药物治疗：始终未被满足的需求

孟志强教授指出，直到2007年索拉菲尼获批肝癌适应症之前，肝癌的药物治疗探索一直进展缓慢，且疗效不佳。索拉菲尼 “开启了药物治疗肝癌的大门”，但在随后的10年中，众多探索依旧以失败告终。直到瑞戈非尼作为二线治疗、仑法替尼作为一线治疗获得批准，终于稍稍逆转了这一令人沮丧的事实。但是，这些药物并没有带给我们太大的惊喜，“疗效还是比较有限”，以索拉菲尼为例，有效率只有5%左右，对生存期的延长也仅为两个月左右，只是“稍稍前进了一小步”，肝癌治疗的整体格局并没有大的改观。

免疫治疗浪潮赋予肝癌研究的契机

免疫治疗的浪潮对肝癌同样是一个机遇。孟教授介绍，刚开始进行肝癌免疫治疗研究时，业内顾虑非常多，因为肝癌与其他肿瘤不同，尤其是在中国，大部分肝癌患者均为HBV感染阳性，肝脏内免疫环境受到抑制，一旦应用免疫药物激活免疫状态，是否会带来无法预料的严重并发症？纳武利尤单抗等进行的早期单臂探索性研究结果坚定了中国学者的信心，单药治疗取得了比预想更好的疗效。国产PD-1单抗卡瑞利珠单抗治疗肝癌的探索就此开启。

秦叔逵教授牵头的II期单药治疗研究充分考虑了中国肝癌的特征，纳入了国际上同阶段研究例数最多的患者，共入组患者217例，且合并乙肝病毒（HBV）感染的比例接近84%。研究结果令人振奋，客观缓解率在13.8%，而且安全性良好，并未见严重的不良反应。研究者们还发现，在肝癌中，国产PD-1单抗的不良反应发生频次和种类不同于其他瘤种，且发生率少于进口PD-1单抗。

从单药到联合：越来越好

肝癌治疗格局近年正在转变，联合治疗悄然兴起。卡瑞利珠单抗在单药取得肯定疗效的同时，立即着手开始了联合治疗的探索。孟教授指出，在肝癌领域，免疫治疗单药并未达到医生期望的疗效。但是，当联合治疗的数据出现，我们惊讶地发现，疗效进步如此之快。从靶向治疗ORR  5%，到免疫治疗单药的14%，联合治疗又取得了非常大的进步，ORR接近50%。

孟教授总结指出，在未来的2~3年，卡瑞利珠单抗联合治疗研究必将对肝癌治疗格局产生重大深远的影响。具体来说，对于早到中期手术存在困难的病例，可望通过缩小肿瘤使患者获得手术机会，对于晚期患者可能延长生存，对于微创介入等局部治疗，可望通过联合使用来大幅提升局部治疗的疗效。 联合治疗究竟能带来多大的生存获益，其疗效可维持多久，还有待研究数据证实，但孟教授对联合治疗充分信心！

方维佳 教授

化疗+免疫治疗的协同增效

卡瑞利珠单抗单药治疗肝癌取得了令人瞩目的成果，为了进一步提升疗效，联合治疗势在必行。联合治疗的设计是基于化疗药物奥沙利铂与PD-1抗体的协同增效机制的考量，旨在探索卡瑞利珠单抗联合奥沙利铂为基础的化疗作为一线治疗是否能够为患者带来更好的临床获益。系统化疗可以较快地控制或延缓肿瘤进展，为PD-1抑制剂起效赢得时间，且化疗导致肿瘤细胞变性坏死、暴露抗原，有利于PD-1抑制剂发挥作用。

初战告捷，真实世界实践寻找最佳组合

方教授介绍，他所在中心参与该临床试验入组的第一例患者就令人印象深刻，疗效非常显著，应该说是迄今国内外免疫治疗药物的单药或联合治疗研究中所见到最好的一例，不仅疗效满意，且不良反应得到很好控制。

他肯定地指出，联合治疗是肝癌研究的公认方向，但如何设计联合方案，还要根据免疫药物自身的特点决定，不同药物的血药浓度、结合力、在体内保持与配体结合状态的时间等都不一致。此外，还要致力于探索不同联合治疗方案的增效机制，发掘能预测联合治疗疗效的生物标志物。在没有找到合适的生物标志物之前，可以在临床试验中获取线索，或者在真实世界实践中注意观察和寻找，通过调整剂量浓度、改变用药方式等措施，不断改善治疗效果。

相关病例

（孟志强教授所在中心分享）

患者情况

肝癌术后腹腔淋巴结广泛转移的患者，因肿瘤侵及腹膜后神经疼痛剧烈，止痛药效果不佳，患者几乎无法直腰行走。

治疗经过

参与了卡瑞利珠单抗联合化疗的临床试验。仅仅用药两次患者的疼痛症状就完全缓解，可以自如行走。3个疗程后复查，淋巴结明显缩小，从原最大直径8cm缩小至2cm左右，目前仍在维持治疗，病情稳定。

诊疗体会

我们不仅看到了PD-1单抗的疗效，更令人高兴的是，免疫治疗一旦出现疗效，与靶向治疗相比，可以维持相对较长的时期，而且耐受良好。从既有数据和这些典型病例可以推测，未来联合治疗策略肯定是肝癌非常有优势的治疗方向。