迄今三阴性乳腺癌仍然是预后最差的分子亚型，2020年，中国年乳腺癌病例约41.6万，居女性首位，其中三阴性乳腺癌约占15%。晚期三阴性乳腺癌患者5年OS率仅12.2%。

在最新版NCCN指南中，晚期三阴性乳腺癌的治疗方案仍以化疗为主，推荐首选序贯单药化疗，包括蒽环类药物、紫杉类药物、抗代谢类药物、微管抑制剂等；肿瘤负荷高、快速进展、存在内脏危象的患者可选择联合化疗。

三阴性乳腺癌的分子异质性导致其对化疗的敏感性不一致。多数患者对初始化疗有效，但缓解期短，易耐药，晚期患者化疗后的mOS期≤18个月，迫切需要新的治疗改善生存。

近年来，随着对三阴性乳腺癌生物特征的深入认识及新的靶向药物研发，三阴性乳腺癌从过去的无治疗靶点到现在的有多个潜在治疗靶点。免疫治疗、ADC类药物、PARP抑制剂、雄激素受体拮抗剂等给晚期三阴性乳腺癌患者带来了更多的生存获益。

三阴性乳腺癌的免疫原性特征（肿瘤突变负荷相对较高，肿瘤浸润T细胞水平高，PD-L1 mRNA表达高等）使其成为免疫治疗的潜在人群。

KEYNOTE-355研究是一项国际多中心随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期试验，探索了帕博利珠单抗联合化疗一线治疗局部复发不可手术或转移性三阴性乳腺癌患者。结果颠覆性表明，一线帕博利珠单抗联合化疗显著延长PD-L1阳性[PD-L1综合阳性评分（CPS）≥10]患者PFS期4.1个月（9.7个月对5.6个月，HR=0.65，P=0.0012）和OS期6.9 个月（23个月对16.1个月，HR=0.73，P=0.0091），打开了免疫治疗的新局面。

TORCHLIGHT研究评估了一线应用特瑞普利单抗联合白蛋白结合型紫杉醇对比安慰剂联合白蛋白结合型紫杉醇治疗晚期三阴性乳腺癌女性患者的疗效和安全性。结果显示对PD-L1阳性（CPS≥1）患者，与单药白蛋白紫杉醇相比，联合免疫治疗能延长患者PFS期2.8个月（分别为5.6个月对8.4个月，HR=0.56），OS有改善趋势，但数据尚不成熟。目前国内外指南均推荐对PDL1阳性的晚期三阴性乳腺癌患者，一线治疗推荐化疗联合PD1抑制剂作为标准治疗。我们也期待后续进一步随访的数据。

随着学者们对三阴性乳腺癌特征的认识，逐渐开始依据精准分型来指导分类治疗，复旦大学附属肿瘤医院的邵志敏教授及团队提出了三阴性乳腺癌“复旦分型”。根据4个临床常用免疫组化标志物（AR、CD8、FOXC1、DCLK1），将三阴性乳腺癌分为4个不同的亚型：免疫调节型（IM）、腔面雄激素受体型 (LAR)、基底样免疫抑制型 (BLIS)、间质型 (MES)。并基于此开展了FUTURE伞形临床试验系列研究。

FUTURE-C-PLUSⅡ期研究，探索了法米替尼联合卡瑞利珠单抗和白蛋白结合型紫杉醇一线治疗晚期IM三阴性乳腺癌疗效，最终结果令人鼓舞，患者的PFS期达到13个月，OS期达到29个月(初步结果)。未来如何识别免疫治疗获益人群（标记物检测结合分型）进行精准治疗是努力的方向。

随着对免疫治疗探索的深入，现已将免疫治疗作为晚期三阴性乳腺癌一线治疗推荐纳入2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南中。

EVER-132-001研究（2线及以上晚期三阴性乳腺癌单臂Ⅱb期研究）对80例符合条件的中国人群进行了验证，再次证实了SG的疗效与安全性。后期美国的真实世界研究及德国的真实世界研究都验证了SG的疗效与安全性。目前SG是国内外指南推荐的晚期三阴性乳腺癌患者2线及之后的标准选择。

首个在晚期三阴性乳腺癌中获批上市的靶向TROP2的药物是戈沙妥珠单抗（SG），IMMN-132-01研究（开放、单臂、多中心Ⅰ/Ⅱ期篮式研究）显示，在108例入组患者中，接受SG治疗的患者组客观缓解率（ORR）高达33.3%，mPFS期5.5个月，mOS期13个月，为三阴乳腺癌的治疗带来新的曙光。美国食品与药品监督管理局（FDA）加速批准SG治疗既往已接受至少2种方案的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌患者。

确证性Ⅲ期ASCENT研究（该研究最终提前终止）结果显示在复发转移后接受过≥2线化疗的晚期三阴性乳腺癌患者中，SG治疗组的PFS期、OS期明显长于医生选择的单药化疗（TPC）组，进一步确认SG治疗晚期三阴性乳腺癌临床获益。并且预设的biomarker分析显示，大多数晚期三阴性乳腺癌为TROP2中高表达；并且无论TROP2表达高低，SG组获益均高于TPC组。SG在PFS期和OS期的获益也不受HER2状况的影响，HER2-0或HER2-Low（IHC1+/2+，FISH-）患者的获益是一致的。

TROPION-PanTumor01是一项Ⅰ期、多中心、开放标签、两部分（剂量递增/扩展）研究，该研究晚期三阴性乳腺癌队列中，44例多线化疗后患者接受Dato-Dxd治疗，mPFS期4.4个月，OS期为13.5个月；既往未经Topo I抑制剂治疗患者的PFS期为7.3个月，OS期为14.3个月，且Dato-Dxd不良反应较轻，初步结果令人鼓舞。

SKB264结构特点是良好稳定性、高亲和力单抗、高药物抗体比(DAR)、高活性毒素、三重抗肿瘤作用。在Ⅱ期扩展临床研究中纳入59例经过多线治疗的晚期三阴性患者（SKB264 4 mg/kg组23例，5 mg/kg组36例），中位随访22.8个月时，总体ORR为42.4%（3例CR），mPFS期为5.7个月，mOS期长达16.8个月，有望成为TROP2-ADC潜在Best In Class，为更多患者带来福音。

约1/3的HER2阴性患者表现为HER2-Low，HER2-ADC德曲妥珠单抗（T-Dxd）在HER2-Low的晚期三阴性乳腺癌中进行了探索性研究。

DESTINY-Breast04研究是比较T-DXd与医生选择的化疗（TPC：卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇）治疗疗效与安全性的Ⅲ期研究，中位随访32个月的结果显示：对三阴性（HER2-Low）患者，T-DXd组的PFS期（6.3个月）和OS期（17.1个月）均显著优于TPC组（2.9个月，HR=0.29；8.3个月，HR=0.58）。

目前T-DXd已经获批HER2-Low晚期乳腺癌适应证（包括晚期三阴性乳腺癌中HER2-Low患者），我们也期待后续专门针对三阴性乳腺癌的大规模数据研究。

ASCENT-03和04Ⅲ期研究，SG在后线治疗取得成功以后，目前正在向前线治疗推进，我们非常期待在一线治疗中，SG对比化疗或SG联合免疫治疗对比化疗联合免疫治疗的结果；

TROPION-Breast02选择不适合免疫治疗的晚期三阴性乳腺癌患者，比较Dato-Dxd与TPC一线治疗的PFS和OS数据；另一项随机研究分三组，比较Dato-Dxd+度伐利尤单抗或Dato-Dxd+帕博利珠单抗或Dato-Dxd单药一线治疗晚期三阴性乳腺癌患者的PFS数据；

BEGONIA是一项正在进行的两部分、开放标签的Ⅰb/Ⅱ期研究，旨在评价PD-L1抑制剂度伐利尤单抗联合其他疗法（包括ADC）用于晚期TNBC一线治疗的疗效和安全性。其中，队列7评价了Dato-DXd联合度伐利尤单抗一线治疗晚期三阴性乳腺癌患者的安全性、耐受性和初步疗效。最新公布的队列7数据结果非常令人鼓舞，进一步夯实了其应用于晚期三阴性乳腺癌一线治疗的临床获益。

新靶点研究

靶向B7-H4的ADC药物HS-20089Ⅰ期临床研究，结果显示HS-20089在三阴性乳腺癌中显示出良好的抗肿瘤活性。在三阴性乳腺癌（TNBC）受试者中，潜在目标治疗剂量（4.8 mg/kg和5.8 mg/kg）下，ORR分别为33.3%和27.3%，疾病控制率（DCR）分别为61.6%和81.8%。

靶向LIV-I的ADC Ladrituzumab vedotin及靶向HER3-ADC等多个药物也正在晚期乳腺癌中开展Ⅰ期临床研究，期待这些结果的报告。

未来，我们期待基于精准分型探索优化治疗方案、联合治疗策略的发展，进一步为更多患者带来生存获益，改善患者预后。

审阅丨中国医学科学院肿瘤医院  张频

编辑丨中国医学论坛报  桂晶晶